計算輔助乙酰膽堿酯酶抑制劑的研究.pdf

1、阿茲海默?。ˋlzheimer's disease，AD），又稱老年癡呆癥，是一種常見的神經(jīng)退行性疾病，可以嚴重的影響病人的記憶和認知能力。目前，AD還不能有效治愈，主要的治療藥物都是基于“膽堿能假說”，即認為乙酰膽堿作為神經(jīng)遞質(zhì)，其合成量的下降導致了認知能力降低。因此，乙酰膽堿酯酶(Acetylcholinesterase，AChE)作為一種催化神經(jīng)遞質(zhì)中的乙酰膽堿的水解的絲氨酸蛋白酶，一直被看作治療AD的有效靶標。而乙酰膽堿酯酶的抑

2、制劑是最早上市的抗AD類藥物。本論文利用計算化學及構(gòu)效關(guān)系等方法建立了乙酰膽堿酯酶的抑制劑與非抑制劑的分類模型，以及抑制劑生物活性的定量預測模型。
　　 在第一部分，利用支持向量機算法建立了一系列乙酰膽堿酯酶抑制劑和非抑制劑的分類模型。收集了721個乙酰膽堿酯酶抑制劑和3892個非抑制劑，經(jīng)過數(shù)據(jù)的預處理最后得到714個乙酰膽堿酯酶抑制劑和1983個非抑制劑。分別利用ADRIANA.Code和MOE軟件計算得到分子結(jié)構(gòu)與性質(zhì)描述

3、符211和334個，將它們分別單獨使用，并最后混合用于模型的建立。利用相關(guān)性分析和逐步線性回歸，F(xiàn)-score，Weka軟件分別完成描述符篩選并利用支持向量機(SVM)建立了9個分類模型，通過5重，10重，leave-one-out交互檢驗，以及Y-scrambling進行模型檢驗，最好的模型分類正確率達到99.66％，最后又新收集86個分子作為外部測試集，分類正確率也達到了96.51％，對描述符的分析結(jié)合分子對接模擬(Docking)

4、證實，氫鍵和疏水相互作用在配體結(jié)合中起著重要作用。
　　 在第二部分，針對404個乙酰膽堿酯酶抑制劑的生物活性進行了定量預測研究。一共計算了ADRIANA.Code中的19個全局描述符，8個形狀描述符和1024個RDF描述符。通過隨機和自組織神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分別劃分訓練集和測試集，通過相關(guān)性分析和逐步線性回歸方法篩選得到16個描述符，利用支持向量機(SVM)和多元線性回歸(MLR)分別建立了4個定量構(gòu)效關(guān)系預測模型，所有的模型相關(guān)系數(shù)均