病毒的感染和免疫

1、第24章 病毒的感染與免疫,一、病毒的傳播方式,1）水平傳播,病毒在人群不同個體間的傳播,病毒侵入機體的三大重要門戶,皮膚,呼吸道,消化道,第一節(jié) 病毒的致病作用,,2）垂直傳播,通過胎盤或產(chǎn)道，病毒由母親傳給胎兒的方式,胎盤,產(chǎn)道,人類病毒的感染途徑,二、病毒的致病機理,（一）病毒對宿主細胞的直接作用,—— 細胞水平上致病機理,1、殺細胞性感染：多見于裸露病毒 2、穩(wěn)定狀態(tài)感染：多見于包膜病毒 3、包涵體4、細胞

2、凋亡5、細胞的增生和轉(zhuǎn)化,1、殺細胞性感染,病毒在宿主易感細胞內(nèi)增殖造成細胞破壞與死亡，這種感染稱殺細胞性感染。 病毒在細胞內(nèi)增殖引起細胞變性、死亡裂解的作用稱病毒的細胞病變效應(yīng)（CPE）。機制： 病毒的早期蛋白影響宿主細胞 病毒蛋白的毒性作用 引起細胞內(nèi)溶酶體膜破裂 細胞膜受體破壞引起細胞免疫病理損傷 對細胞器造成損傷,細胞病變效應(yīng)（CPE）,正常細胞 病毒感染細胞,2、穩(wěn)定狀態(tài)

3、感染,一些不具有殺細胞效應(yīng)的病毒（多為有包膜病毒）所引起的感染稱穩(wěn)定狀態(tài)感染(steadystate infection)。病毒在感染宿主細胞的過程中，對細胞代謝、溶酶體膜影響不很大。成熟的病毒多以出芽方式釋放出來，其過程緩慢、病變輕微，細胞暫時還不會出現(xiàn)裂解和死亡，但可發(fā)生宿主細胞膜受體被破壞、細胞膜成分發(fā)生變化，出現(xiàn)細胞融合及細胞表面產(chǎn)生新的抗原等。,細胞融合：多核巨細胞細胞表面出現(xiàn)病毒基因編碼的抗原,麻疹病毒合

4、胞體,呼吸道合胞病毒合胞體,（1）細胞融合：感染與未感染的細胞融合，可以使病毒從感染的細胞直接進入相鄰的正常細胞，有利于病毒在細胞間的擴散。 （2）細胞膜出現(xiàn)新抗原：病毒在細胞內(nèi)增殖過程中，將病毒基因編碼的蛋白質(zhì)插入細胞膜表面，導(dǎo)致細胞膜表面抗原的改變。 有利于進行病毒感染的診斷。,3、細胞凋亡,細胞凋亡（cell apoptosis）是由細胞基因自身指令發(fā)生的一種生物學(xué)過程。實驗研究證實有些病毒（腺病毒、人免疫缺陷病毒等）增殖可直接

5、誘導(dǎo)細胞凋亡，也可通過病毒基因組編碼的蛋白質(zhì)間接作用下誘發(fā)細胞凋亡。,4、包涵體的形成,某些受病毒感染的細胞內(nèi)，用普通光學(xué)顯微鏡可看到有與正常細胞結(jié)構(gòu)和著色不同的圓形或橢圓形斑塊，稱為包涵體（inclusion body or ibclusion）。因病毒種類不同，包涵體有位于胞漿內(nèi)的(痘病毒)，也有在細胞核內(nèi)的(皰疹病毒)；或者兩者都有(麻疹病毒)；有嗜酸性的或嗜堿性的。包涵體的本質(zhì)：①有些病毒的包涵體就是病毒顆粒的聚集體；②有些是病

6、毒增殖留下的痕跡；③病毒感染引起的細胞反應(yīng)物。故可作為診斷依據(jù)和鑒定病毒的參考。如從可疑為狂犬病的腦組織切片或涂片中發(fā)現(xiàn)細胞內(nèi)有嗜酸性包涵體，即內(nèi)基小體(Negri body)，可診斷為狂犬病。,包涵體（inclusion body）,細胞漿或細胞核內(nèi)出現(xiàn)光鏡下可見的斑塊狀結(jié)構(gòu),HSV包涵體,Negri body,5、細胞轉(zhuǎn)化和病毒基因組的整合,某些DNA病毒的全部或部分核酸，或RNA病毒基因組經(jīng)逆轉(zhuǎn)錄后產(chǎn)生的DNA，結(jié)合至細胞染色體

7、中，稱為整合。整合作用可使細胞遺傳性狀發(fā)生改變，即轉(zhuǎn)化（transformation）。轉(zhuǎn)化的細胞生長、分裂失控，細胞可發(fā)生惡性變。,,（二）病毒感染的免疫病理作用,—— 機體水平上致病機理,1、體液免疫的病理作用2、細胞免疫的病理作用3、免疫系統(tǒng)的功能被抑制4、致炎性細胞因子的病理作用,1．體液免疫病理作用 許多病毒如狂犬病病毒、HSV、流感病毒等有包膜病毒侵入細胞后，能誘發(fā)細胞表面出現(xiàn)新抗原。這種抗原與特異性抗體結(jié)合后，在

8、補體參與下引起細胞的破壞。2．細胞免疫病理作用 細胞免疫在某些病毒感染的恢復(fù)上起著重要作用。但特異性細胞毒性T細胞(CTL)可以同時損傷受病毒感染而出現(xiàn)膜新抗原的靶細胞。病毒蛋白亦可因與宿主細胞的某些蛋白間存在共同抗原性而導(dǎo)致自身免疫應(yīng)答。,3、病毒感染對免疫系統(tǒng)的影響,1）病毒感染引起的免疫抑制 許多病毒感染可引起暫時性免疫抑制。如麻疹病毒、風(fēng)疹病毒、CMV等感染，對結(jié)核菌素皮膚試驗也出現(xiàn)轉(zhuǎn)陰的情況。2）病毒感染對免疫活性細

9、胞的殺傷 已發(fā)現(xiàn)引起AIDS的人類免疫缺陷病毒(HIV）對輔助性T細胞(CD4＋)具有強親和性和殺傷性。因而在感染者出現(xiàn)CD4＋細胞減少，CD8+細胞數(shù)相對增多，兩種細胞比值倒置的現(xiàn)象。3）病毒感染引起自身免疫性疾病 隱蔽在細胞內(nèi)的一些抗原暴露或釋放出來；病毒抗原也可能與機體細胞結(jié)合，改變細胞表面結(jié)構(gòu)成為“非已物質(zhì)”，這些細胞可成為靶細胞而受到免疫細胞和免疫因子的作用，從而發(fā)生自身免疫性疾病。,（三）病毒的免疫逃逸,,,,向外播散

10、病毒 機體獲得特異性免疫,急性感染 持續(xù)性感染,隱性感染,顯性感染,,,,,,,,三、病毒感染的類型,（一）隱性病毒感染與顯性病毒感染,1.隱性病毒感染 病毒進入機體后不引起臨床癥狀的感染，對組織和細胞的損傷不明顯。 相關(guān)因素：病毒毒力弱、機體防御能力強、病毒種類、病毒的性質(zhì)。 隱性感染者雖不出現(xiàn)臨床癥狀，但仍可獲得免疫力而終止感染。 病毒攜帶者：有部分隱性感染者一直不產(chǎn)生對

11、此種病毒的免疫力叫病毒攜帶者，無癥狀，但病毒可在體內(nèi)增殖并向外界排泄播散，也是重要的傳染源。,病毒進入機體，感染靶細胞后，大量增殖造成細胞結(jié)構(gòu)和功能損傷，致使機體出現(xiàn)臨床癥狀的感染類型。 按癥狀出現(xiàn)早晚、持續(xù)時間的長短以及病毒在體內(nèi)持續(xù)存在狀態(tài)等顯性感染又分為急性病毒感染和持續(xù)性病毒感染兩種。,2.顯性病毒感染,（二）急性(病原消滅型)病毒感染,病毒侵入機體后，在細胞內(nèi)增殖，經(jīng)數(shù)日以至數(shù)周的潛伏期后突然發(fā)病。 在潛伏期內(nèi)

12、：1、病毒增殖到一定水平，由靶細胞的損傷和死亡而導(dǎo)致組織器官的損傷和功能障礙，出現(xiàn)臨床癥狀。2、宿主動員非特異性和特異性免疫因素清除病毒。 宿主一般能在癥狀出現(xiàn)一段時間內(nèi)，把病毒清除掉而進入恢復(fù)期。 特點：為潛伏期短，發(fā)病急，病程數(shù)日至數(shù)周。病后常獲得特異性免疫。因此，特異性抗體可作為受過感染的證據(jù)。,（三）持續(xù)性病毒感染,病毒可在機體內(nèi)持續(xù)存在數(shù)月數(shù)年數(shù)十年?？沙霈F(xiàn)癥狀，可不出現(xiàn)癥狀而長期帶病毒，成為重要的傳染源。 持續(xù)性

13、病毒感染有病毒和機體兩方面的因素： 機體免疫功能低下，無力完全清除病毒； 病毒存在于受保護的部位或病毒發(fā)生突變,可以 逃避宿主免疫作用； 某些病毒的抗原性弱，難以產(chǎn)生免疫應(yīng)答； 有些病毒在感染過程中產(chǎn)生DIP，干擾病毒的增殖，因而改變病毒的感染過程，形成持續(xù)性感染； 病毒基因整合在宿主細胞的基因組中，長期與宿主細胞共存。,慢性感染：,病程長，可檢出病毒 如HBV,潛伏感染：,經(jīng)感染后，病毒基因存在于組織細胞中，可反復(fù)激活

14、，急性發(fā)作病毒只有在急性發(fā)作時才被檢出如 HSV、VZV,慢發(fā)病毒感染：,潛伏期長，發(fā)病后為進行性加重直至死亡,,prion,狂犬病毒,,,,,,,,持續(xù)性感染,,急性病毒感染的遲發(fā)并發(fā)癥,1.潛伏性病毒感染,經(jīng)急性或隱性感染后，病毒基因組存在于一定組織或細胞內(nèi)，但并不能產(chǎn)生有感染性的病毒體。在某些條件下病毒被激活而急性發(fā)作，病毒僅在臨床出現(xiàn)間歇性急性發(fā)作時才被檢出。在非發(fā)作期，用一般常規(guī)法不能分離出病毒。 例如

15、，單純皰疹病毒Ⅰ型（HSV-1）感染 水痘帶狀皰疹病毒（VZV）感染,2.慢性感染,經(jīng)顯性或隱性感染后，病毒并未完全清除，可持續(xù)存在于血液或組織中并不斷排出體外，病程長達數(shù)月至數(shù)十年。患者可表現(xiàn)輕微或無臨床癥狀。如乙型肝炎病毒（HBV）、巨細胞病毒（CMV）及EB病毒（EBV）等常形成慢性感染。,3.慢發(fā)病毒感染,病毒感染后潛伏期很長可達數(shù)月、數(shù)年甚至數(shù)十年之久。此時機體無癥狀，也分離不出病毒。一旦發(fā)病出現(xiàn)慢性進

16、行性疾病，最終常為致死性感染。 如：AIDS、羊瘙癢?。╯crapie）、人克雅病（CJD） 、庫魯病（Kuru）等。庫魯病是朊病毒感染機體后，經(jīng)過長達數(shù)十年的潛伏期后，引起的一種進行性小腦退行性疾病。,4.急性病毒感染的遲發(fā)并發(fā)癥,急性感染后1年或數(shù)年，發(fā)生致死性的病毒病，如亞急性硬化性全腦炎（SSPE）。該病是在兒童期感染麻疹病毒后，有些到青春期才表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，用電鏡在腦組織中可查到類似麻疹病毒樣顆粒。有人認為這是麻疹

17、病毒的缺陷病毒。,四、病毒與腫瘤,肯定： 人類嗜T細胞病毒所致的人T細胞白血病密切相關(guān)： （1）乙型肝炎病毒（HBV）與原發(fā)性肝癌有關(guān)； （2）EB病毒（EBV）與鼻咽癌、非洲兒童惡性淋巴瘤有關(guān)； （3）人乳頭瘤病毒（HPV）與子宮頸癌有關(guān)。,第二節(jié) 抗病毒免疫,1、干擾素——獲得性非特異性免疫,2、NK細胞的作用,一、非特異性免疫,定 義：,由病毒或其他干擾素生劑刺激人或動物細胞所產(chǎn)生的 一種糖蛋白，具有

18、抗病毒、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)等作用。,,種 類：,種類產(chǎn)生細胞 抗病毒 抗腫瘤 免疫調(diào)節(jié) ?人白細胞 強 弱 弱 ?人成纖維細胞 強 弱 弱 ?T細胞 弱 強 強,,,,（一）干擾素 （interferon，IFN

19、）,,,,,,,,,,,,AVP,蛋白激酶R（PKR）,2-5A合成酶,PKR活化,eIF-2磷酸化,抑制蛋白質(zhì)翻譯,,活化RNaseL,降解病毒mRNA,蛋白質(zhì)合成受阻,抑制病毒復(fù)制增殖,ATP 2-5A,,,,,IFN抗病毒作用特點,發(fā)揮作用迅速（快速性）IFN的抗病毒作用是抑制，不是殺死IFN的抗病毒作用具有種屬特異性IFN的抗病毒作用為間接作用IFN的抗病毒作用是非特異性的（廣譜性）不同病毒對IFN

20、的敏感性不同不同細胞對IFN的敏感性不同,差異性,,（二）NK細胞,NK細胞 natural killer cell，NK 存在于人外周血和淋巴組織中的一類淋巴細胞殺傷病毒感染的靶細胞和腫瘤細胞 殺傷作用不受MHC限制，也不依賴于特異性抗體,二、特異性免疫,按種類：IgG IgM IgA,TD、TC 、NK、M,中和抗體：,定義、機理和免疫球蛋白的類型,細胞免疫：,體液免疫：,按功能：,中和抗體、,補體結(jié)合抗體、,血凝

21、抑制抗體,主要清除感染細胞內(nèi)的病毒,,,,,抗體的抗病毒作用,中和抗體的作用機理,中和抗體是針對病毒表面抗原的抗體。它與病毒表面的抗原決定簇結(jié)合，使病毒失去吸附和穿入的能力，但不能直接滅活病毒。更不能對已進入細胞內(nèi)的病毒發(fā)揮作用。IgG 、IgM 、IgA都有中和抗體的活性。,三、抗病毒免疫應(yīng)答的形成和持續(xù)時間,抗病毒免疫持續(xù)時間的長短在各種病毒之間差異很大 能引起持久免疫的病毒有：水痘、天花、乙型腦炎、腮腺炎、麻疹、脊髓灰質(zhì)