三維化學(xué)計(jì)量學(xué)方法和定量構(gòu)效關(guān)系應(yīng)用于藥學(xué)的若干基礎(chǔ)研究.pdf

1、在化學(xué)計(jì)量學(xué)的理論和方法體系中，三維數(shù)據(jù)分析和定量構(gòu)效關(guān)系是兩個(gè)非常重要的研究領(lǐng)域，本論文通過(guò)對(duì)這兩個(gè)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)的追蹤分析，選取了其中幾個(gè)重要的問(wèn)題進(jìn)行了探索和應(yīng)用研究，主要涉及以下幾個(gè)方面： 一、三維化學(xué)數(shù)據(jù)解析的方法和應(yīng)用研究（第一章－第五章）： 三維化學(xué)數(shù)據(jù)解析方法因其能夠在未知干擾存在下實(shí)現(xiàn)對(duì)感興趣成分的定性定量分析而受到廣泛的重視。傳統(tǒng)的三維數(shù)據(jù)解析方法如平行因子分析由于收斂速度慢，容易出現(xiàn)衰退解，對(duì)擬合模

2、型需要的化學(xué)秩敏感等不足影響了它的應(yīng)用。 近年來(lái)發(fā)展的交替三線性分解算法（ATLD）克服了傳統(tǒng)平行因子分析算法收斂速度慢、對(duì)化學(xué)秩預(yù)估計(jì)值不敏感等不足，為三維數(shù)據(jù)分析算法在化學(xué)中的應(yīng)用注入了新的生機(jī)。但是交替三線性分解算法在解決小樣品量測(cè)時(shí)可能出現(xiàn)求解不穩(wěn)定問(wèn)題，為了彌補(bǔ)這一不足，同時(shí)能夠保留其優(yōu)點(diǎn)，本文結(jié)合平行因子－交替最小二乘算法，提出了交替不對(duì)稱三線性分解算法（AATLD）。模擬的和真實(shí)的三維二階校正數(shù)據(jù)試驗(yàn)均顯示出該算法

3、在濃度模出現(xiàn)比較嚴(yán)重的共線性時(shí)可以取得與平行因子分析方法相媲美的結(jié)果，同時(shí)其收斂速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)快于平行因子分析算法，而且作為一種不對(duì)稱算法，相對(duì)于交替三線性分解算法而言，可以很好地解決小樣品校正問(wèn)題，并在一定程度上能夠克服二階衰退，從而實(shí)現(xiàn)在現(xiàn)代分析化學(xué)中實(shí)際復(fù)雜體系的直接快速定量分析。 在應(yīng)用一種三維化學(xué)數(shù)據(jù)解析算法處理三維數(shù)據(jù)之前，首先要做的就是估計(jì)三維化學(xué)數(shù)據(jù)的化學(xué)秩。同二維數(shù)據(jù)的秩估計(jì)相比，三維化學(xué)的秩估計(jì)更加困難。

4、基于已有的三維數(shù)據(jù)秩估計(jì)方法存在的不足，結(jié)合直接三線性分解的思想，代替如傳統(tǒng)的利用特征值進(jìn)行秩估計(jì)的思路，提出了偽樣品特征矢量提取和投影技術(shù)估計(jì)三維數(shù)陣化學(xué)秩的新方法。模擬的和真實(shí)的三維二階校正數(shù)據(jù)顯示該方法運(yùn)算速度快、結(jié)果可靠、不需要人為設(shè)定判別標(biāo)準(zhǔn)等優(yōu)點(diǎn)。由于三維試驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)源較為復(fù)雜，任何一種秩估計(jì)方法都不能保證在所有的情況下都能給出復(fù)雜體系的正確因子數(shù)，本文又提出了利用簡(jiǎn)單的線性變換方法結(jié)合蒙特卡羅技術(shù)提出了秩估計(jì)方法。該方法利用

5、兩個(gè)子空間，一個(gè)來(lái)源于原始三維數(shù)據(jù)本身，一個(gè)由原始三維數(shù)據(jù)經(jīng)線性變化后產(chǎn)生，結(jié)合投影技術(shù)估計(jì)三維數(shù)據(jù)的化學(xué)秩。為了使結(jié)果更穩(wěn)健，應(yīng)用蒙特卡羅方法，用多組子空間確定復(fù)雜體系的化學(xué)秩。同其他三維數(shù)陣秩估計(jì)方法相比，該算法具有計(jì)算量小、運(yùn)算速度快、結(jié)果更可靠，不需要事先制定判別標(biāo)準(zhǔn)等優(yōu)點(diǎn)。 在體液中的藥物分析是現(xiàn)代生命醫(yī)學(xué)領(lǐng)域面臨的一個(gè)重要的問(wèn)題，傳統(tǒng)方法采用色譜分離技術(shù)來(lái)實(shí)現(xiàn)這一目的，通常情況下通過(guò)調(diào)整色譜柱或者色譜條件分離，但是在

6、某些情況下完全分離可能是難于實(shí)現(xiàn)的，同時(shí)體液中可能含有的非預(yù)測(cè)干擾物也會(huì)妨礙預(yù)測(cè)結(jié)果的精度。萬(wàn)古霉素是治療肺炎的一種基本藥物，屬于一種窄譜抗生素，它通常要同一些抗生素聯(lián)用來(lái)治療疾病，如頭孢氨芐等。因?yàn)檫^(guò)量服用萬(wàn)古霉素可引起毒副作用，因此監(jiān)測(cè)萬(wàn)古霉素在血液中的濃度是非常必要的。試驗(yàn)實(shí)踐顯示，完全分離萬(wàn)古霉素和頭苞氨芐會(huì)引起萬(wàn)古霉素峰寬加大，使預(yù)測(cè)結(jié)果不準(zhǔn)確。應(yīng)用三維數(shù)據(jù)解析方法平行因子分析，自加權(quán)交替三線性分解算法和交替不對(duì)稱三線性分解算

7、法，通過(guò)“數(shù)學(xué)分離”部分代替“化學(xué)分離”，對(duì)人血清中的萬(wàn)古霉素和頭孢氨芐進(jìn)行了定量分析。該方法可以在不完全分離二者的情況下直接準(zhǔn)確定量獲得萬(wàn)古霉素和頭孢氨芐在血清中的濃度，可以忽視血清中其它背景或干擾是否存在。該法色譜條件簡(jiǎn)單，避免了萬(wàn)古霉素峰寬增大引起的結(jié)果不可靠的缺陷。 二、定量構(gòu)效關(guān)系在藥物設(shè)計(jì)中的應(yīng)用研究（第六章－第七章） 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)，除了在信號(hào)傳導(dǎo)中發(fā)揮重要作用外，GABA受體特別是GABAA 受體還與很多中

8、樞神經(jīng)及精神病方面的疾病密切相關(guān)，諸如焦慮、睡眠障礙、癲癇病等，因此成為很多疾病治療藥物的靶點(diǎn)。運(yùn)用優(yōu)化逐塊變量組合結(jié)合粒子群優(yōu)化偏最小二乘算法研究了非苯并二氮類(lèi)藥物與α6受體之間的定量構(gòu)效關(guān)系。 該方法同多元線性回歸、全變量偏最小二乘以及逐級(jí)偏最小二乘模型進(jìn)行了比較研究，結(jié)果顯示優(yōu)化逐塊變量組合結(jié)合粒子群優(yōu)化偏最小二乘算法能夠得到更滿意的結(jié)果。指出了影響非苯并二氮類(lèi)藥物與α6受體之間親和力的重要影響因素，可以為合成高親和力藥物