殼聚糖微球制備及工藝處方優(yōu)化的研究.pdf

1、微球制劑作為一種藥物新劑型，是近年來藥物制劑領(lǐng)域中的一個熱點研究方向。微球制劑的研發(fā)歷史短，技術(shù)上不夠成熟，因而極具開發(fā)潛力。微球制劑相對于傳統(tǒng)藥物劑型具有許多優(yōu)點，例如掩蓋藥物的不良氣味及口味、提高藥物穩(wěn)定性、使藥物具有靶向性等。殼聚糖作為一種天然的多糖類載體材料具有良好的生物相容性，而且殼聚糖毒性低，不溶血的特點使其廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥食品領(lǐng)域。本文即以殼聚糖作為載體材料，恩諾沙星為模型藥物，探討殼聚糖微球的制備工藝，并對制備工藝和處方進

2、行優(yōu)化。
　　針對處方分析階段和含量測定階段的不同需要建立了紫外分光光度法和高效液相色譜法兩種分析方法。紫外分析方法主要應(yīng)用于工藝處方的篩選階段，具有使用方便、操作簡單、快捷的優(yōu)點;高效液相色譜法應(yīng)用于載藥微球的含量測定，具有精確度高的優(yōu)點。針對殼聚糖微球外殼不易破壞，含量測定準確度不高的問題，通過對不同試驗方法的對比和總結(jié)分析，設(shè)計了水浴溶劑提取法作為微球含量測定的處理方法。正交試驗得到優(yōu)化的試驗條件:5％醋酸溶劑量為800ml

3、、水浴溫度80℃、水浴時間3h。經(jīng)過驗證，通過水浴溶劑提取法得到的微球中藥物含量準確。
　　采用乳化交聯(lián)法制備殼聚糖微球，因為影響因素較多，首先采用單因素試驗篩選和確定影響因素的大致范圍:藥材比5∶1、殼聚糖濃度2％左右、油水相比4∶1左右、攪拌速度1000r/min、乳化時間3h、交聯(lián)時間3h左右、交聯(lián)溫度25℃。然后針對對于恩諾沙星殼聚糖微球制備影響較大的油水相比、殼聚糖濃度、交聯(lián)時間三個因素，采用星點設(shè)計-效應(yīng)面法優(yōu)化條件:

4、油水相比4.2∶1;殼聚糖濃度2％;交聯(lián)時間3.5h.。制得的微球粒徑分布均勻，跨距較小，微球圓整、無粘連，平均粒徑7.21μm、包封率61.34％、載藥量70.12％，重現(xiàn)性好，體外釋放試驗證明乳化交聯(lián)法制備的殼聚糖微球具有良好的緩釋性。
　　因為乳化交聯(lián)法存在制備微球的過程耗時較長、交聯(lián)劑戊二醛具有一定的毒性等問題，設(shè)計新的試驗方法并采用新的交聯(lián)劑。采用組織搗碎勻漿機高速剪切制乳、采用谷氨酰胺轉(zhuǎn)胺酶做交聯(lián)劑，首先采用單因素試驗

5、篩選和確定影響因素的大致范圍:交聯(lián)PH6、交聯(lián)溫度在20-40℃、交聯(lián)時間在2-4h、酶用量4g、轉(zhuǎn)速10000r/min左右、勻漿時間5-11min。然后對微球制備影響較大的交聯(lián)溫度、交聯(lián)時間、乳化轉(zhuǎn)速三個因素，采用星點設(shè)計-效應(yīng)面法優(yōu)化條件:交聯(lián)溫度28℃、交聯(lián)時間3h、乳化轉(zhuǎn)速10000r/min為最佳工藝處方。制得的微球平均粒徑3.95μm、包封率73.69％，重現(xiàn)性好，體外釋放試驗證明乳化交聯(lián)法制備的殼聚糖微球具有良好的緩釋性