P38γ在甲狀腺乳頭狀癌中的表達(dá)及臨床意義.pdf

1、研究背景
　　甲狀腺癌是最常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)的惡性腫瘤，約占人類所有惡性腫瘤的1％[1]。在全球，甲狀腺癌病人以4％的增長率增長[2]，并且在許多國家已經(jīng)成為增長速度最快的癌癥之一[1，3]。中國的甲狀腺癌患者占世界的大部分，發(fā)病情況也相當(dāng)嚴(yán)峻[4，5]。中國甲狀腺癌的粗發(fā)病率由2012年的8.76/10萬升高至2013年的10.58/10萬，其中女性粗發(fā)病率明顯高于男性，由2012年的13.58/10萬升高至2013年的16.32

2、/10萬，每年增幅大約20％[6,7]。甲狀腺癌根據(jù)其病理類型可分為:乳頭狀癌，濾泡狀癌，髓樣癌，未分化癌;其中，甲狀腺乳頭狀癌占全部甲狀腺癌的90％以上[3]。與其他三類相比，甲狀腺乳頭狀癌腫瘤生長緩慢、多為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、惡性度低，預(yù)后相對較好，5年及10年生存率分別約為98％和80％[8]。然而，在5-20％的甲狀腺乳頭狀癌病人中可見乳頭狀癌的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，是導(dǎo)致治療失敗及病人死亡的重要原因[9，10]。所以尋找一種或多種與甲狀腺癌發(fā)生

3、發(fā)展有關(guān)的腫瘤標(biāo)志物，對甲狀腺癌的診斷及預(yù)后的判斷有著重要意義。
　　p38γ，又叫MAPK12，ERK6，SAPK3，是p38MAPK（絲裂原活化的蛋白激酶）的四個(gè)亞型之一，正常情況下僅表達(dá)于骨骼肌組織并促進(jìn)成肌細(xì)胞分化成肌管[11-14]。近些年的一些研究發(fā)現(xiàn)，p38γ不僅高度表達(dá)于幾種人類惡性腫瘤細(xì)胞系[15，16]，參與調(diào)節(jié)一些潛在的細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化及轉(zhuǎn)移的過程[17，18]，而且在高度惡性組織中存在高表達(dá)現(xiàn)象[19，20]。

4、這表明其在腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展過程中發(fā)揮潛在的作用，但其具體的作用機(jī)制仍然不清楚。研究顯示，p38γ在人乳腺癌、結(jié)腸癌、直腸癌及星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤組織中高表達(dá)，特別是在惡性程度很高的三陰性乳腺癌(TNBC)組織中表達(dá)更明顯，并且與乳腺癌的不良預(yù)后呈正相關(guān)[17]。然而，目前國內(nèi)外對于p38γ在甲狀腺乳頭狀癌中的表達(dá)及與其發(fā)生發(fā)展的關(guān)系尚未見報(bào)道。
　　目的
　　探討p38γ在人甲狀腺良惡性疾病組織中的表達(dá)情況及其與有關(guān)的臨床病理指標(biāo)

5、如:年齡、性別、腫瘤大小、包膜侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、多發(fā)性、TNM分期等的關(guān)系，為甲狀腺乳頭狀癌的診斷及治療提供新的途徑。
　　方法
　　收集于2016年1月1日～2016年10月31日在山東大學(xué)齊魯醫(yī)院行甲狀腺全切或次全切除術(shù)的甲狀腺良惡性疾病組織標(biāo)本143例，其中甲狀腺乳頭狀癌73例、結(jié)節(jié)性甲狀腺腫37例和正常甲狀腺組織33例（正常的組織均取至距癌至少1 cm的甲狀腺組織），所有標(biāo)本均經(jīng)病理科確診。并同時(shí)記錄所有患者的年齡、

6、性別、腫瘤大小、腫瘤位置、TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、包膜浸潤等病理參數(shù)。采用免疫組化法和western blot方法測定乳頭狀癌組織、結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、正常甲狀腺組織中p38γ的表達(dá)，并將其與臨床病理參數(shù)進(jìn)行相關(guān)性分析。所有數(shù)據(jù)采用SPSS20.0軟件包分析。
　　結(jié)果
　　1.免疫組化結(jié)果顯示:
　　1.1 p38γ在不同甲狀腺良惡性組織中的表達(dá)水平
　　p38γ在73例甲狀腺乳頭狀癌中的高表達(dá)率為52.1％，在3

7、3例正常甲狀腺中的高表達(dá)率為0％，二者差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05); p38γ在37例結(jié)節(jié)性甲狀腺腫中的高表達(dá)率為5.4％，顯著低于在甲狀腺乳頭狀癌中的表達(dá)，二者差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);但是，正常甲狀腺與結(jié)節(jié)性甲狀腺腫兩者之間相比，差別不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。
　　1.2 p38γ在甲狀腺乳頭狀癌中的高表達(dá)及與臨床病理指標(biāo)的關(guān)系
　　p38γ在甲狀腺乳頭狀癌中的高表達(dá)與腫瘤大小、TNM分期、淋巴結(jié)

8、轉(zhuǎn)移有關(guān)，與患者的年齡、性別、甲狀腺被膜的侵犯及腫瘤多灶性(P＞0.05)無關(guān)。p38γ在直徑＞1cm的甲狀腺乳頭狀癌組中的強(qiáng)陽性表達(dá)率為69.0％，明顯高于直徑≤1 cm組中的強(qiáng)陽性表達(dá)率29.0％，兩者差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。p38γ在甲狀腺乳頭狀癌伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組中強(qiáng)陽性表達(dá)率為70.6％，明顯高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組中強(qiáng)陽性表達(dá)率35.9％，兩者差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。p38γ在甲狀腺乳頭狀癌Ⅲ/Ⅳ期組中強(qiáng)陽性

9、表達(dá)率為81.3％，而Ⅰ/Ⅱ期組中強(qiáng)陽性表達(dá)率43.9％，前組表達(dá)明顯升高，兩者差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。
　　2.Western blot結(jié)果顯示:
　　通過灰度值比對發(fā)現(xiàn)，p38γ在正常甲狀腺、結(jié)節(jié)性甲狀腺腫及Ⅰ/Ⅱ期和Ⅲ/Ⅳ期甲狀腺乳頭狀癌組織中均有表達(dá)，且表達(dá)量逐漸升高。p38γ在Ⅰ/Ⅱ期甲狀腺乳頭狀癌的表達(dá)量為1.515±0.2048，Ⅲ/Ⅳ甲狀腺乳頭狀癌組織的表達(dá)量為2.004±0.3246，結(jié)節(jié)性甲狀

10、腺腫的表達(dá)量為1.155±0.1384，正常甲狀腺組織的表達(dá)量為0.9641±0.1203，甲狀腺乳頭狀癌的表達(dá)量明顯高于正常甲狀腺及結(jié)節(jié)性甲狀腺腫組織，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。然而，p38γ的表達(dá)量在結(jié)節(jié)性甲狀腺腫及正常甲狀腺組織之間，Ⅰ/Ⅱ期甲狀腺乳頭狀癌和Ⅲ/Ⅳ甲狀腺乳頭狀癌組織之間，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。
　　結(jié)論
　　1.p38γ蛋白在甲狀腺乳頭狀癌組織中的表達(dá)高于正常甲狀腺與結(jié)節(jié)性甲狀