紫杉醇和人血清白蛋白相互作用研究及凍干粉的制備.pdf

1、癌癥是威脅人類生命健康的首要疾病之一，每年帶來數(shù)以百萬計人口的死亡。隨著人類生活水平的提高和生活方式的改變，癌癥的發(fā)病率還在逐年上升?？茖W(xué)家們一直致力于開發(fā)抗癌藥物，針對不同的癌癥類型將傳統(tǒng)抗癌藥物進行修飾和改造，希望開發(fā)出靶向性高、毒性低的藥物，從而更好的進行臨床應(yīng)用。紫杉醇是一種非常有前景的廣譜抗癌藥物，其水溶性非常低，傳統(tǒng)的紫杉醇藥物為紫杉醇注射劑，其中加入了助溶劑聚乙氧基蓖麻油（cremophor EL）等輔料，導(dǎo)致給藥劑量小，

2、毒性大。近年陸續(xù)開發(fā)了紫杉醇前體藥物、乳劑、脂質(zhì)體、白蛋白結(jié)合型紫杉醇納米粒等劑型。人血清白蛋白（HSA）來源于人體自身，無免疫原性，無毒副作用，具有靶向性，和紫杉醇結(jié)合后能將藥物靶向性輸送到病灶部位，增加了用藥安全性。研究人血清白蛋白和紫杉醇在不同溶劑中的相互作用及制備工藝，可以為開發(fā)更安全有效的藥物和建立新的制備工藝提供新的思路。
　　本課題在調(diào)研文獻的基礎(chǔ)上，利用凍干技術(shù)和差示掃描量熱法（DSC）、圓二色譜法（CD）、動態(tài)光

3、散射（DLS）、激光多普勒微量電泳法、紫外-可見分光光度法（UV-vis）、高效液相色譜法（HPLC）檢測手段探討了人血清白蛋白和紫杉醇亞微粒的制備和不同溶劑中兩者的相互作用。主要由以下三部分組成：
　　第一部分：運用差示掃描量熱法、動態(tài)光散射及圓二色譜法研究了人血清白蛋白結(jié)構(gòu)在 pH變化下的可逆性。根據(jù)實驗結(jié)果得到的熱變性溫度（Tm），粒徑大小和人血清白蛋白的二級結(jié)構(gòu)單元含量，探討了不同pH條件對人血清白蛋白結(jié)構(gòu)的影響。

4、　　第二部分：運用高效液相色譜法、動態(tài)光散射、激光多普勒微量電泳法和差示掃描量熱法研究了不同pH及有機溶劑對紫杉醇結(jié)合人血清白蛋白的影響。根據(jù)實驗結(jié)果得到的紫杉醇結(jié)合人血清白蛋白的含量、結(jié)合粒徑大小及分散穩(wěn)定性，探討了紫杉醇和人血清白蛋白在不同pH下的結(jié)合穩(wěn)定性和結(jié)合配比。根據(jù)實驗結(jié)果得到的熱變性溫度（Tm），探討了有機溶劑及其濃度對紫杉醇結(jié)合人血清白蛋白熱穩(wěn)定的影響。
　　第三部分：運用冷凍干燥法制備了叔丁醇體系下的紫杉醇人血清

5、白蛋白凍干粉。根據(jù)產(chǎn)品外觀、粒徑大小 Zeta電位和復(fù)溶穩(wěn)定性探討了不同濃度叔丁醇、不同保護劑、不同pH條件對凍干粉性質(zhì)的影響。
　　本文通過探討不同pH對人血清白蛋白的結(jié)構(gòu)影響，發(fā)現(xiàn)改變?nèi)搜灏椎鞍椎膒H值可以使人血清白蛋白的三級結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，從而提高紫杉醇和人血清白蛋白的結(jié)合量。但紫杉醇和人血清白蛋白在一定的酸堿性條件下相對穩(wěn)定，同時考慮到人體生理環(huán)境，我們在對紫杉醇和人血清白蛋白進行凍干時選擇了一定范圍的pH。在去除有機溶劑