幾丁質(zhì)合成酶抑制劑喹唑啉-2,4-二酮類新化合物的設(shè)計(jì)合成與生物活性研究.pdf

1、幾丁質(zhì)是真菌細(xì)胞壁的重要組成成分，它由幾丁質(zhì)合成酶催化合成。通過抑制幾丁質(zhì)合成酶的活性，阻止幾丁質(zhì)的生物合成，進(jìn)而抑制真菌生長(zhǎng)。而幾丁質(zhì)合成酶不存在于植物和哺乳動(dòng)物中，故以幾丁質(zhì)合成酶為作用靶點(diǎn)的抗真菌藥物研究，有希望開發(fā)出對(duì)人體低毒無害的抗真菌藥物。
　　喹唑啉-2,4-二酮類化合物具有多重生物活性，如抗艾滋、抗腫瘤、抗癌、抗病毒、增強(qiáng)免疫等生理功能。近年來，很多研究者對(duì)喹唑啉-2,4-二酮進(jìn)行了修飾，但是大多數(shù)是在喹唑啉酮的1

2、位或3位引入新的基團(tuán)。本文在分析了典型的幾丁質(zhì)合酶抑制劑結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)并合成了兩類在喹唑啉酮7位取代的喹唑啉-2,4-二酮類化合物，通過非放射性高通量篩選法測(cè)試其幾丁質(zhì)合成酶抑制活性，并測(cè)定了其在抗真菌﹑抗細(xì)菌方面的活性。主要工作概括如下：
　　1、新型喹唑啉-2,4-二酮酰胺類化合物的制備：以2-氨基對(duì)苯二甲酸二甲酯為原料，經(jīng)取代、水解、關(guān)環(huán)等反應(yīng)合成關(guān)鍵中間體1,3-二甲基喹唑啉-2,4-二酮-7-羧酸106，化合物106

3、再與各中間體109a-u反應(yīng)，合成了一系列新型喹唑啉-2,4-二酮酰胺類化合物110a-u。
　　2、新型喹唑啉-2,4-二酮含氟酰胺類化合物的制備：以甘露醇為起始原料，與丙酮縮合，再經(jīng)高碘酸鈉氧化得 R-甘露醛縮丙酮113，化合物113與二氟溴乙酸乙酯經(jīng)Reformatsky反應(yīng)得2,2-二氟-3-羥基-（2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(huán)-4-基）丙酸乙酯114?；衔?14再與一系列胺通過酯的氨解，生成中間體116，中間體11

4、6和中間體106經(jīng)縮合反應(yīng)生成最終產(chǎn)物117a-t。
　　3、探究反應(yīng)條件對(duì)合成目標(biāo)化合物的影響，得出了最佳反應(yīng)條件。共合成化合物111個(gè)，其中69個(gè)化合物未見文獻(xiàn)報(bào)道。目標(biāo)化合物和部分中間體經(jīng)1H NMR、13C NMR或HRMS譜確證。
　　4、對(duì)所有目標(biāo)產(chǎn)物進(jìn)行了幾丁質(zhì)合成酶抑制活性測(cè)試。結(jié)果表明：部分化合物表現(xiàn)出較好的幾丁質(zhì)合成酶抑制活性，其中新型喹唑啉-2,4-二酮酰胺類化合物110o IC50值為0.68mM，與

5、多抗霉素B(IC50=0.19mM)相比還存在一定的差距，有待進(jìn)一步研究。新型喹唑啉2,4-二酮含氟酰胺類化合物也都表現(xiàn)出一定的幾丁質(zhì)合成酶抑制作用，化合物117d、117o在濃度為150μg/ml時(shí)，其抑制率分別為46.2％和46.3%，但是與多抗霉素B（78.0%）相比還存在一定的差距。
　　5、用半倍稀釋法，對(duì)所有目標(biāo)產(chǎn)物進(jìn)行了體外抗真菌和抗細(xì)菌活性篩選。體外抗真菌活性測(cè)試表明：喹唑啉-2,4-二酮酰胺類化合物110h、11