瘦素在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中表達(dá)及關(guān)節(jié)破壞中的意義.pdf

1、目的：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis,RA）是一種以對(duì)稱性多關(guān)節(jié)炎為主的慢性自身免疫性疾病。臨床表現(xiàn)為受累關(guān)節(jié)及關(guān)節(jié)周圍軟組織疼痛、腫脹、畸形，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨和骨質(zhì)破壞、關(guān)節(jié)功能喪失，甚至殘疾，并可累及多種臟器，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。關(guān)節(jié)軟骨的破壞很大程度上取決于細(xì)胞外基質(zhì)蛋白聚糖的降解，人類含Ⅰ型血小板結(jié)合蛋白基序的解聚蛋白樣金屬蛋白酶4（a disintegrin and metallo proteinase

2、with thrombospondin-like motifs4,ADAMTS4）是水解蛋白聚糖活性較強(qiáng)的蛋白聚糖酶之一，屬于金屬蛋白酶家族，與 RA關(guān)節(jié)破壞密切相關(guān)。ADAMTS4在RA骨破壞機(jī)制與對(duì)抗策略方面的研究是近幾年來學(xué)者們關(guān)注的熱點(diǎn)。瘦素是一種細(xì)胞因子樣多肽類激素，在免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要的前炎癥效應(yīng)。近年來研究發(fā)現(xiàn)，RA患者血清瘦素水平較健康對(duì)照人群明顯升高。還有報(bào)道發(fā)現(xiàn) RA關(guān)節(jié)液中瘦素水平也顯著高于非RA者。提示瘦素參與

3、了RA發(fā)病及病情進(jìn)展。關(guān)于瘦素與RA炎癥指標(biāo)及活動(dòng)性的關(guān)系，大部分研究結(jié)論認(rèn)為RA患者血清瘦素水平與紅細(xì)胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate,ESR）、C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein,CRP）、28個(gè)關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)度評(píng)分（disease activity score with28 joints,DAS28）呈正相關(guān)，而部分結(jié)論與上述不一致。目前未見瘦素與關(guān)節(jié)超聲及放射學(xué)改變的關(guān)系報(bào)道。

4、另外，對(duì)瘦素與關(guān)節(jié)破壞的研究相對(duì)較少，結(jié)論也尚存爭議。RA血清及關(guān)節(jié)液中瘦素與ADAMTS4之間關(guān)系如何目前尚未見報(bào)道。本研究通過檢測 RA患者血清和關(guān)節(jié)液瘦素與ADAMTS4水平，并將上述指標(biāo)與 RA臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)、放射學(xué)評(píng)分及高分辨超聲等進(jìn)行相關(guān)性分析，擬進(jìn)一步闡述瘦素及ADAMTS4在RA尤其在關(guān)節(jié)破壞中的作用及意義，并解析RA出現(xiàn)關(guān)節(jié)破壞的危險(xiǎn)因素，探索監(jiān)測病情活動(dòng)、預(yù)測關(guān)節(jié)破壞的新指標(biāo)及治療的新靶點(diǎn)。
　　方法：<

5、br>　　1.選取初治RA患者48例（女性40例，男性8例）作為實(shí)驗(yàn)組，其中14例RA患者存在膝關(guān)節(jié)積液。選取健康人23例作為健康對(duì)照組（女性17例，男性6例）。按RA患者疾病活動(dòng)度評(píng)分（以DAS28-ESR為標(biāo)準(zhǔn)）分為低度活動(dòng)組（2.6＜DAS28≤3.2，2例）、中度活動(dòng)組（3.2＜DAS28≤5.1，3例）、高度活動(dòng)組（DAS28＞5.1，43例）。按RA患者病程長短分為早期組（病程≤2年，26例）、中期組（2＜病程≤10年，15

6、例）和晚期組（病程＞10年，7例）。按雙手X線檢查結(jié)果分為骨侵蝕組（骨侵蝕評(píng)分＞0，20例）和無骨侵蝕組（骨侵蝕評(píng)分=0，28例）。
　　2.采用酶聯(lián)免疫吸附法（enzyme linked immunosorbent assay,ELISA）檢測血清和關(guān)節(jié)液中瘦素及ADAMTS4水平。所有RA患者行雙手X線片及雙手關(guān)節(jié)超聲檢查。采用Sharp/van der Heijde評(píng)分系統(tǒng)對(duì)雙手及腕部關(guān)節(jié)骨侵蝕和關(guān)節(jié)狹窄情況進(jìn)行評(píng)分；根據(jù)肌

7、肉骨骼超聲檢查結(jié)果對(duì)雙手22個(gè)關(guān)節(jié)進(jìn)行滑膜增生評(píng)分及能量多普勒信號(hào)評(píng)分。
　　3.記錄RA患者一般情況、體重指數(shù)（body mass index,BMI）、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及其他輔助檢查結(jié)果。比較各組間血清和關(guān)節(jié)液中瘦素、ADAMTS4水平差異，并與臨床及實(shí)驗(yàn)室各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行相關(guān)性分析。
　　4.采用Prism5.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。
　　結(jié)果：
　　1.RA組血清瘦素及ADAMTS4均高于健康對(duì)照組，差

8、異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。
　　2.RA組和健康對(duì)照組血清瘦素及ADAMTS4不同性別比較，僅健康對(duì)照組血清瘦素水平存在性別差異，女性瘦素水平顯著高于男性（P＜0.05）。
　　3.RA組血清瘦素水平顯著高于相匹配關(guān)節(jié)液瘦素水平，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P＜0.05）；而血清ADAMTS4水平低于相匹配關(guān)節(jié)液ADAMTS4水平，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。
　　4.RA疾病低中度活動(dòng)組、高度活動(dòng)組、健康

9、對(duì)照組血清瘦素水平比較，高度活動(dòng)組顯著高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；三組間血清ADAMTS4水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。
　　5.RA骨侵蝕組與無骨侵蝕組血清瘦素水平比較，RA骨侵蝕組血清瘦素水平顯著高于無骨侵蝕組（P＜0.05）；兩組間關(guān)節(jié)液瘦素水平比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。RA骨侵蝕組與無骨侵蝕組血清ADAMTS4水平比較及關(guān)節(jié)液ADAMTS4水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。<

10、br>　　6.RA組血清瘦素水平與BMI、Sharp/van der Heijde評(píng)分、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血清總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、載脂蛋白B、脂蛋白a呈顯著正相關(guān)（P＜0.05）；關(guān)節(jié)液瘦素水平與ESR、CRP呈正相關(guān)（P＜0.05）；關(guān)節(jié)液/血清瘦素比值與關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、DAS28評(píng)分呈顯著正相關(guān)（P＜0.05）；
　　7.RA組關(guān)節(jié)液ADAMTS4水平與關(guān)節(jié)滑膜能量多普勒信號(hào)評(píng)分呈正相關(guān)（P＜0.05）；關(guān)節(jié)液/血清ADA

11、MTS4比值與DAS28、ESR、CRP呈正相關(guān)（P＜0.05）。
　　8.僅在骨侵蝕RA中關(guān)節(jié)液瘦素水平與關(guān)節(jié)液ADAMTS4水平呈顯著正相關(guān)（P＜0.05）。
　　9.Logistic回歸分析結(jié)果提示關(guān)節(jié)疼痛數(shù)、瘦素水平高的RA患者更易出現(xiàn)關(guān)節(jié)破壞（P=0.043,OR=1.229;P=0.030,OR=1.159）。
　　結(jié)論：
　　1.RA患者存在明顯高瘦素血癥。關(guān)節(jié)液瘦素水平及關(guān)節(jié)液/血清瘦素值與部分疾

12、病活動(dòng)指標(biāo)呈正相關(guān)。
　　2.瘦素參與了RA骨破壞過程，且血清瘦素與放射學(xué)變化呈正相關(guān)。
　　3.RA血清瘦素與血清總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白呈正相關(guān)。提示瘦素參與了RA脂質(zhì)代謝異常。
　　4.RA患者存在明顯高ADAMTS4血癥。其關(guān)節(jié)液水平與超聲下提示的滑膜炎癥呈正相關(guān)，而關(guān)節(jié)液/血清比值與疾病活動(dòng)指標(biāo)呈正相關(guān)。
　　5.骨侵蝕組關(guān)節(jié)液瘦素水平與ADAMTS4呈顯著正相關(guān)。提示瘦素可能通過調(diào)控ADAMT