腫瘤化療止吐新藥福沙吡坦二甲葡胺的合成研究.pdf

1、本論文以阿瑞吡坦為原料，經(jīng)過N-磷?；⒚撈S基、成鹽等步驟合成了用于腫瘤化療過程中及化療后產(chǎn)生的惡心、嘔吐，以及手術(shù)后惡心、嘔吐等癥狀的注射用新藥——福沙吡坦二甲葡胺。經(jīng)IR、1H NMR、13C NMR、31P NMR和HRMS表征了所合成的化合物。
　　一、以阿瑞吡坦為原料，先后考察了亞磷酸二乙酯/CCl4、磷酸二芐酯/CCl4、磷酸二芐酯/Cl3CCN、焦磷酸四芐酯等磷酰化試劑對(duì)阿瑞吡坦的N-磷?；饔?，發(fā)現(xiàn)焦磷酸四芐酯是阿

2、瑞吡坦最適宜的 N-磷?；噭Ｍㄟ^優(yōu)化反應(yīng)條件，最終在以二氯甲烷為溶劑KOH為堿的條件下以95％的高收率得到阿瑞吡坦磷酸二芐酯，高于文獻(xiàn)報(bào)道的相似條件下的80%。該方法不但避免了使用DMSO、DMF等高沸點(diǎn)、難處理的溶劑，而且反應(yīng)收率高，條件溫和，反應(yīng)時(shí)間短，后處理簡(jiǎn)單，可操作性強(qiáng)。此處圖表省略
　　二、一步法催化氫解脫芐基。考察了阿瑞吡坦磷酸二芐酯在不同氫源（H2或HCO2NH4）條件下的Pd/C催化氫解脫芐基反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)阿瑞吡

3、坦磷酸二芐酯自身不穩(wěn)定，若條件不合適極容易發(fā)生去磷?；砂⑷疬撂?。最終我們篩選出以甲醇為溶劑，Pd/C為催化劑，氫氣為氫源的適宜氫解條件，方便地將阿瑞吡坦磷酸二芐酯催化脫芐基制得福沙吡坦,收率高達(dá)90%，高于文獻(xiàn)報(bào)道的75%。該方法具有反應(yīng)時(shí)間短，收率高，副產(chǎn)物少，后處理簡(jiǎn)單等特點(diǎn)。此處圖表省略
　　兩步法脫芐基方法。研究發(fā)現(xiàn)，阿瑞吡坦磷酸二芐酯在無水甲醇中回流可快速轉(zhuǎn)化成穩(wěn)定性更高的阿瑞吡坦磷酸單芐酯。由阿瑞吡坦磷酸單芐酯經(jīng)P

4、d/C催化氫解制備福沙吡坦對(duì)反應(yīng)條件要求不苛刻。此方法可以有效避免阿瑞吡坦磷酸二芐酯在催化氫解條件下的去磷?；饔?，而且通過對(duì)阿瑞吡坦磷酸單芐酯中間產(chǎn)物的純化，能夠得到的純度更高的福沙吡坦，但是收率相對(duì)較低。此處圖表省略
　　三、探討了福沙吡坦和N-甲基-D-葡胺成鹽的條件和影響因素，最終以90%的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物福沙吡坦二甲葡胺鹽，考察了產(chǎn)物的多種純化方法。HPLC檢測(cè)結(jié)果表明，我們合成的福沙吡坦二甲葡胺鹽經(jīng)純化后純度可達(dá)到99