芬戈莫德類似物的設(shè)計合成及抗腫瘤活性研究.pdf

1、芬戈莫德，于2010年被FDA批準成為首個口服的用于治療復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化癥（MS）的藥物。作為免疫抑制劑，芬戈莫德的靶點為G偶聯(lián)蛋白鞘氨醇磷酸酯受體S1PR1,3,4,5。最近研究表明，芬戈莫德在體外可以抑制各種腫瘤細胞的生長轉(zhuǎn)移，比如結(jié)腸癌細胞、前列腺癌細胞、乳腺癌細胞等。其抗腫瘤機制為：1.芬戈莫德通過S1PR1調(diào)控內(nèi)皮細胞的增殖、遷移和成管，抑制血管平滑肌細胞的增殖和遷移。2.芬戈莫德通過激活細胞內(nèi)和凋亡相關(guān)的信號通路，促進

2、細胞凋亡。芬戈莫德不同劑量下芬戈莫德在體內(nèi)可以發(fā)揮免疫抑制和抗腫瘤作用。在體內(nèi)芬戈莫德靶點眾多，這些靶標可以調(diào)控細胞的增殖、壞死、血管生成、炎癥反應(yīng)和免疫功能。相比于單一靶點的藥物，芬戈莫德的多靶標特點，也可避免腫瘤耐藥性。但芬戈莫德對心臟可產(chǎn)生心動過緩，降低心率的副作用限制了其廣泛的應(yīng)用。以芬戈莫德為先導(dǎo)化合物，研發(fā)更加安全的S1PR1抑制劑必將成為國內(nèi)外抗腫瘤新藥的研究熱點。
　　本課題以芬戈莫德為先導(dǎo)化合物，通過現(xiàn)代藥物設(shè)計

3、學(xué)原理，設(shè)計、合成一系列芬戈莫德類似物，同時對其抗腫瘤活性進行初步評價，并對其構(gòu)效關(guān)系進行初步總結(jié)探究。以不同的取代基苯為原料，通過傅克?；磻?yīng)、SN2取代反應(yīng)、羰基還原、雙亨利反應(yīng)，最終經(jīng)過催化氫化制得芬戈莫德類似物。本文設(shè)計芬戈莫德（1）及其17個芬戈莫德類似物，編號1～18。除化合物18外，根據(jù)側(cè)鏈不同化合物分為三類，F(xiàn)-1類：此類化合物以烷氧基或苯氧基側(cè)鏈代替正辛基疏水側(cè)鏈。以苯酚為原料，通過威廉姆森成醚反應(yīng)制得苯醚，以苯醚為

4、原料，經(jīng)以上反應(yīng)制得苯醚類芬戈莫德類似物（2~9）。F-2類：此類化合物在烷基疏水側(cè)鏈引入了酯鍵/酰胺鍵。以苯乙醇或苯乙胺為原料，通過?；磻?yīng)制得酰胺，再經(jīng)過以上反應(yīng)，制得苯乙醇酯或苯乙胺酰胺類芬戈莫德類似物（10~14）。F-3類：以2-苯氧基乙醇為原料，以2-苯氧基乙醇為原料，通過傅克?；磻?yīng)、SN2取代反應(yīng)、羰基還原得到關(guān)鍵中間體化20，繼而經(jīng)過與烷基酸的酯化反應(yīng)、雙亨利反應(yīng)，最后經(jīng)過催化氫化制得2-苯氧基乙醇類芬戈莫德類似物（

5、15~18）。之后，采用MTT法，測定目標化合物對Siha、PC-3和MKN-45癌細胞的生長抑制作用，得出半數(shù)致死量。
　　本文一共合成了18個目標化合物，76個中間體，部分中間體經(jīng)過1H-NMR確證，所有目標化合物都經(jīng)過1H-NMR、13C-NMR、MS確證。其中化合物3、4、5具有與芬戈莫德相當(dāng)?shù)目鼓[瘤活性，其他化合物沒有達到預(yù)期的活性效果。說明積較小的柔性側(cè)鏈是芬戈莫德類似物具有抗腫瘤作用的必須基團。在以后芬戈莫德類似物側(cè)