急性髓系白血病Galectin-3表達(dá)及其意義.pdf

1、目的：
　　本研究探討Galectin-3與急性髓系白血病包括急性早幼粒細(xì)胞白血病的相關(guān)性，旨在尋找新的分子預(yù)后指標(biāo)，完善急性髓系白血病的分子生物學(xué)預(yù)后體系，為初診急性髓系白血病治療方案的選擇提供幫助，為日后急性髓系白血病的生物靶向性治療提供新的思路。
　　方法：
　　1、研究對(duì)象選擇298例初診非M3型急性髓系白血病患者、108例初診急性早幼粒細(xì)胞白血病患者為研究對(duì)象，疾病的診斷及分型依據(jù)英法美(FAB）協(xié)作組及世界

2、衛(wèi)生組織(WHO)對(duì)AML的分型診斷標(biāo)準(zhǔn)，嚴(yán)格遵照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)。另外選擇30例正常人作為對(duì)照組。
　　2、血清Galectin-3蛋白測(cè)定采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)患者及正常人血清中Galectin-3蛋白表達(dá)水平操作步驟嚴(yán)格按照ELISA試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行。
　　3、臨床資料的回顧性分析對(duì)所有患者初診時(shí)及序貫性治療的病例資料進(jìn)行回顧性分析，比較Galectin-3蛋白表達(dá)與臨床特征、臨床分期、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果及治療

3、效果的關(guān)系。
　　4、患者隨訪住院序貫性治療的患者以其住院資料作為隨訪依據(jù)，結(jié)束治療的患者院外隨訪多數(shù)通過(guò)電話，少數(shù)采用走訪。非M3型急性髓系白血病研究組平均隨訪期為25.8個(gè)月，急性早幼粒細(xì)胞白血病研究組平均隨訪期為30.3個(gè)月。
　　5、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，兩組間均數(shù)比較采用t檢驗(yàn);率的檢驗(yàn)采用卡方檢驗(yàn)（樣本量少時(shí)采用Fisher確切概率檢驗(yàn)）;不同變量的相關(guān)性分析采用Spearman秩相關(guān)

4、分析法;生存分析采用Kaplan-Meier方法，單因素分析采用log-rank檢驗(yàn)，多因素分析采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型;以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　結(jié)果：
　　1、血清Galectin-3蛋白的表達(dá)情況
　　非M3型急性髓系白血病患者血清Galectin-3蛋白表達(dá)水平明顯高于正常人（5.40±4.31 vs2.21±1.84 ng/ml; P＜0.001），其中在M5型患者中表達(dá)量最高，M1型表達(dá)量最低;

5、急性髓系白血病完全緩解期Galectin-3蛋白水平明顯下降(P＜0.001)，復(fù)發(fā)時(shí)Galectin-3表達(dá)水平明顯增高(P=0.048)，但復(fù)發(fā)與初診時(shí)比較無(wú)明顯差異。
　　急性早幼粒細(xì)胞白血病患者血清Galectin-3蛋白表達(dá)水平明顯高于正常人(4.09±2.25 vs2.21±1.84 ng/ml; P＜0.001)，但顯著低于非M3型急性髓系白血病患者(P=0.003)。
　　2、Galectin-3表達(dá)水平與患

6、者臨床特征及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的相關(guān)性
　　在非M3型急性髓系白血病研究組中，Galectin-3高表達(dá)者年齡較大(P＜0.001)，血清乳酸脫氫酶(LDH)水平較低(P=0.036)，細(xì)胞遺傳學(xué)異常更常見(jiàn)(P=0.032)，CEBPA雙突變發(fā)生率較低(P=0.016)。但在性別、初診時(shí)外周血白細(xì)胞數(shù)量、血紅蛋白水平、血小板水平、血清鐵蛋白、骨髓原始細(xì)胞比例、其他分子學(xué)異常包括AML1/ETO、FLT3-ITD、NPM1、c-KIT、FL

7、T3-TKD及WT1方面，不同水平表達(dá)組之間無(wú)顯著差異。
　　在急性早幼粒細(xì)胞白血病研究組中，Galectin-3高表達(dá)組患者年齡較大(P＜0.001)，多伴銀屑病病史(P=0.036)，初診時(shí)易合并血凝機(jī)制異常(P=0.042)，且與CD34表達(dá)呈正相關(guān)(P=0.004)。
　　3、Galectin-3表達(dá)水平與患者臨床預(yù)后的相關(guān)性
　　在非M3型急性髓系白血病研究組中，Galectin-3高表達(dá)組患者CR率顯著降低

8、（57.1％ vs80.2％; P=0.001），1年的OS率亦顯著降低(66.2％ vs88.5％;P=0.002)，1年的累積復(fù)發(fā)率顯著增高(P=0.001);但兩組在PR率、誘導(dǎo)死亡率及3年的累積復(fù)發(fā)率上無(wú)明顯差異(P＞0.05)，3年的OS率亦無(wú)明顯差異(26％ vs28.5％; P=0.75)。生存曲線提示Galectin-3高表達(dá)組生存期明顯短于低表達(dá)組(P=0.009)，在正常核型的患者中，這種差異更加顯著(P=0.005

9、)。研究還發(fā)現(xiàn)在AML1/ETO陽(yáng)性患者中Galectin-3高表達(dá)可能提示疾病預(yù)后不良。研究中構(gòu)建了包括年齡、初診時(shí)白細(xì)胞、Galectin-3、染色體核型、分子學(xué)異常(AML1/ETO、NPM1/FLT3-ITD、c-KIT、CEBPA、FLT3-TKD、WT1)在內(nèi)的Cox風(fēng)險(xiǎn)比例模型。通過(guò)多因素Cox回歸分析提示Galectin-3高表達(dá)是非M3型急性髓系白血病患者OS的獨(dú)立的不利因素(hazard ratio(HR)1.81，

10、95％confidence interval(CI)1.233-2.658;P=0.002)，對(duì)于正常核型患者，Galectin-3高表達(dá)仍是影響OS的獨(dú)立的不利因素(hazard ratio(HR)2.031，95％ confidenceinterval(CI)1.337-3.085;P=0.001）。根據(jù)Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型的結(jié)果，構(gòu)建了包括年齡、初診時(shí)白細(xì)胞、染色體核型、Galectin-3，NPM1/FLT3-ITD，CEBPAd

11、ouble-mutation，c-KIT和WT1突變這8個(gè)預(yù)后因素在內(nèi)的多因素風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)，然后對(duì)患者進(jìn)行綜合評(píng)分，不同評(píng)分組之間預(yù)后均有明顯差異(P＜0.001)。
　　在急性早幼粒細(xì)胞白血病研究組中，Galectin-3高表達(dá)組的1年RFS率較低表達(dá)組顯著降低（86.9％ vs96.2％; p=0.04）。盡管Galectin-3高表達(dá)組患者CR率低(83.7％ vs91.2％)、誘導(dǎo)死亡率高(14.3％ vs7.0％)、隨訪

12、期內(nèi)復(fù)發(fā)率高(18.4％ vs5.3％)，但兩組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。生存曲線提示 Galectin-3高表達(dá)組的中位OS(P=0.028)及中位RFS(P=0.001)較低表達(dá)組明顯縮短。高表達(dá)組累積復(fù)發(fā)率顯著高于低表達(dá)組（P=0.02），然而兩組間的累積死亡率無(wú)明顯差異(P=0.209)。同時(shí)，患者按血清Galectin-3四分位點(diǎn)進(jìn)行分組，生存曲線提示Galectin-3過(guò)高或過(guò)低表達(dá)均預(yù)后不佳。另外，研究還分析了

13、其他變量與預(yù)后的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)年齡、CD34表達(dá)、CD56表達(dá)均與1年RFS率呈顯著負(fù)相關(guān)，CD2表達(dá)與CR率呈顯著負(fù)相關(guān)，與誘導(dǎo)死亡率呈顯著正相關(guān)。
　　結(jié)論：
　　Galectin-3蛋白在急性髓系白血病包括急性早幼粒細(xì)胞白血病患者血液中高表達(dá)，且與臨床及實(shí)驗(yàn)室多種預(yù)后不良指標(biāo)相關(guān)，非M3型急性髓系白血病患者初診時(shí)、完全緩解后及復(fù)發(fā)時(shí)Galectin-3水平有明顯差異，提示Galectin-3有望成為非M3型急性髓系白血病