法昔洛豐關(guān)鍵中間體的合成研究.pdf

1、概述了抗病毒藥物的研究進(jìn)展，重點(diǎn)對核苷類抗病毒藥物的發(fā)展及其臨床應(yīng)用進(jìn)行了介紹，在此基礎(chǔ)之上對新一代抗病毒藥物法昔洛韋的合成方法作了較為詳盡的綜述。
　　 針對目前法昔洛韋合成路線中存在N-7位異構(gòu)體的缺點(diǎn)，設(shè)計(jì)了新的合成方法，該方法需要用到關(guān)鍵的中間體2-[2-（2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基）乙基]-1，3-丙二酸二乙酯，然后該中間體經(jīng)過還原、酯化、脫氯，得到目標(biāo)產(chǎn)品法昔洛韋。
　　 論文針對該關(guān)鍵中間體自行設(shè)

2、計(jì)了兩條合成路線。路線一以2-氨基-6-氯嘌呤為起始原料，通過與2-羥乙基丙二酸二乙酯發(fā)生Mitsunobu反應(yīng)制得，該路線中2-羥乙基丙二酸二乙酯自己制備；路線二以2-氨基-6-氯嘌呤、氯乙醇和丙二酸二乙酯為原料，2-氨基-6-氯嘌呤和氯乙醇在DIAD和三苯基膦作用下經(jīng)過Mitsunobu反應(yīng)得到2-氨基-6-氯-9-氯乙基嘌呤，之后與丙二酸二乙酯發(fā)生烷基化反應(yīng)得到該關(guān)鍵中間體。
　　 上述兩條路線中的Mitsunobu反應(yīng)為

3、關(guān)鍵的反應(yīng)步驟，該反應(yīng)在中性條件下進(jìn)行，中性條件下2-氨基-6-氯嘌呤不存在N-7異構(gòu)體，從而避免了關(guān)鍵中間體2-[2-（2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基）乙基]-1，3-丙二酸二乙酯N-7位異構(gòu)體的產(chǎn)生，最終避免法昔洛韋N-7位異構(gòu)體的生成。
　　 同時(shí)，論文采用兩種方法合成路線一中用到的必需中間體2-羥乙基丙二酸二乙酯，并優(yōu)化了工藝條件。方法一，溴乙醇經(jīng)過羥基保護(hù)、與丙二酸二乙酯烷基化、脫保護(hù)，得到2-羥乙基丙二酸二乙酯

4、，烷基化過程中采用甲苯為溶劑，用碳酸鉀做堿代替文獻(xiàn)中的乙醇鈉或氫化鈉，避免了丙二酸二乙酯的二烷基化，以季銨鹽和碘化鉀為催化劑，加快了反應(yīng)進(jìn)行，整條路線總收率為52.2％，方法二以乙二醇單芐醚為原料，經(jīng)過溴化、與丙二酸二乙酯烷基化、脫芐基得到2-羥乙基丙二酸二乙酯，整條路線總收率為40.2%。
　　 最后，2-氨基-6-氯嘌呤和氯乙醇在DIAD和三苯基膦作用下經(jīng)過Mitsunobu反應(yīng)得到2-氨基-6-氯-9-氯乙基嘌呤，之后與丙