硫化氫對心肌細胞收縮的作用及其機制.pdf

1、硫化氫(H2S)過去一直被認為是毒性氣體,它的第一個生理作用的證據(jù)是1989年獲得的。很多種哺乳動物細胞自身能產(chǎn)生H2S,在正常大鼠的血液中H2S濃度達到46μmol/L。體內(nèi)的H2S主要通過含硫氨基酸的代謝產(chǎn)生,胱硫醚-β-合酶(cystathionineβ-synthase,CBS)和胱硫醚-γ-裂解酶(cystathionineγ-lyase,CSE)是兩個能分解L-半胱氨酸產(chǎn)生硫化氫的酶,前者主要存在于腦和神經(jīng)系統(tǒng),后者分布于心

2、血管系統(tǒng)中。神經(jīng)系統(tǒng)中研究發(fā)現(xiàn),生理濃度的H2S能夠增加NMDA受體的敏感性,誘導(dǎo)海馬的長時程增強。在心血管系統(tǒng)中,現(xiàn)已證明,硫化氫與高血壓、肺動脈高壓等關(guān)系密切。在肺動脈、主動脈、尾動脈、腸系膜動脈,以及門靜脈等血管的管壁組織有H2S合成酶的表達,可以產(chǎn)生內(nèi)源性H2S發(fā)揮舒張血管平滑肌的作用。H2S是重要內(nèi)源性血管活化因子,并且是第一個被認識的血管平滑肌細胞ATP敏感性鉀離子通道(KATP通道)開放劑,H2S的降血壓作用可能是通過興奮

3、KATP通道,使細胞膜出現(xiàn)超極化而使平滑肌舒張,最近發(fā)現(xiàn)H2S還能通過作用于有絲分裂活化蛋白激酶途徑抑制平滑肌細胞增殖。在離體心臟灌流實驗中,H2S可以抑制心臟的收縮,減慢心率。外源性給予H2S可在各種心血管疾病中發(fā)揮保護作用,例如,H2S可以減低缺血再灌注后心律失常的發(fā)生率,H2S預(yù)處理可以減小心肌梗死面積;還可以減弱高血壓大鼠冠狀動脈中層增厚和活性氧的產(chǎn)生。H2S能夠自體產(chǎn)生,并且具有多種生理調(diào)節(jié)功能,這使H2S成為繼NO和CO后的

4、第三個氣體信號分子。近年來,其在心血管系統(tǒng)中的調(diào)節(jié)作用成為研究熱點。
　　 心肌細胞的收縮和心臟的泵血功能是息息相關(guān)的,既然H2S可以舒張血管平滑肌,在離體的心臟灌流實驗中也有負性作用,這種負性作用是因為H2S作用于血管呢,還是直接作用于心肌細胞呢?我們的實驗就是從大鼠乳頭肌收縮、單個心肌細胞收縮試驗開始進一步證實了硫化氫對心肌細胞收縮的直接抑制作用;并探討了H2S的作用機制。心肌細胞內(nèi)游離鈣變化直接影響細胞收縮,我們用激光共聚

5、焦的方法觀察到在給予硫氫化鈉(H2S的供體)以后,由電刺激誘發(fā)的心肌細胞收縮時的細胞內(nèi)游離鈣減少了,這就說明硫化氫抑制心肌細胞收縮是通過減少細胞內(nèi)游離鈣引起的;細胞內(nèi)游離鈣主要是胞外鈣離子內(nèi)流激發(fā)肌漿網(wǎng)內(nèi)鈣釋放出大量鈣離子,兩個來源的鈣離子共同組成。咖啡因可以誘發(fā)肌漿網(wǎng)內(nèi)鈣的釋放,我們的實驗也發(fā)現(xiàn)H2S并沒有影響咖啡因誘導(dǎo)的肌漿網(wǎng)內(nèi)鈣釋放。然后我們利用膜片鉗的方法記錄心肌細胞動作電位,L型鈣通道電流發(fā)現(xiàn)H2S明顯縮短了動作電位復(fù)極的平臺

6、期,抑制了心肌細胞L型鈣通道電流。我們還在自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)中觀察了H2S作用,并比較了硫化氫對正常大鼠和SHR大鼠發(fā)揮抑制作用的差別。為了研究H2S抑制心肌細胞L型鈣通道電流的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制,我們測定了心肌細胞cAMP和cGMP在硫化氫預(yù)處理后的表達水平,沒有發(fā)現(xiàn)H2S預(yù)處理組心肌細胞內(nèi)cAMP和cGMP水平的改變;同時我們也記錄了心肌細胞KATP通道電流,發(fā)現(xiàn)較低濃度的H2S也不能顯著開放ATP敏感的鉀通道。
　　 總

7、之,我們發(fā)現(xiàn)硫化氫可以抑制大鼠心臟乳頭肌的收縮,減弱單個心肌細胞的收縮幅度、速度,這種抑制作用可能是通過抑制心肌細胞膜上的L型鈣離子通道,使胞外鈣離子內(nèi)流減少,細胞內(nèi)游離鈣濃度降低來發(fā)揮抑制心肌細胞收縮的作用的。它的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑可能和cAMP、cGMP的介導(dǎo)沒有關(guān)系。較低濃度的H2S就能抑制心肌細胞收縮可能和其KATP通道開放劑的作用無關(guān)。硫化氫可能是一個新的L型鈣通道抑制劑,對它的研究將為進一步探索高血壓等心血管疾病的發(fā)病機制和治療開