磷脂膜的微相分離及其與抗菌分子相互作用的分子動力學(xué)模擬研究.pdf

1、細胞是生物體的最小結(jié)構(gòu)單元，細胞膜則是細胞最重要的組成部分之一。細胞膜由雙親性磷脂分子、膽固醇以及膜蛋白等組成，這種特殊的膜結(jié)構(gòu)在細胞活動中發(fā)揮著重要作用，如在信號傳導(dǎo)和物質(zhì)運輸?shù)冗^程。在真實的生物體系中，細胞膜的作用機理非常復(fù)雜，在時間和空間上尺度有很大跨度，以至于現(xiàn)有的實驗條件和技術(shù)水平很難確定細胞膜的作用機理。
　　近些年，隨著計算機水平的發(fā)展和生物模型的不斷優(yōu)化，使用計算機模擬生物體系的研究成為熱點。本文主要采用分子動力學(xué)

2、模擬方法，以磷脂膜、多肽、抗菌分子和膜蛋白為研究對象對細胞膜進行了研究。主要研究內(nèi)容為以下兩個方面:
　　1.磷脂膜與抗菌肽、抗菌分子之間的相互作用。研究包括:抗菌肽在水中和磷脂膜表面的結(jié)構(gòu)變化，細胞環(huán)境對抗菌肽形成膜孔的影響，以及抗菌分子對磷脂尾鏈的擾動及對膜結(jié)構(gòu)的破壞。
　　(a)采用全原子分子動力學(xué)模擬方法研究爪蛙素抗菌肽和CM15抗菌肽的結(jié)構(gòu)變化在磷脂膜表面的成孔機理，從而實現(xiàn)穿膜。模擬發(fā)現(xiàn)CM15抗菌肽在水中會兩兩

3、聚集，同時螺旋結(jié)構(gòu)解螺旋為折疊結(jié)構(gòu)。爪蛙素抗菌肽在水中和膜表面都會聚集。在水中時爪蛙素抗菌肽會解螺旋成無序結(jié)構(gòu)，在膜表面時會先解螺旋成無序結(jié)構(gòu)再轉(zhuǎn)變?yōu)檎郫B結(jié)構(gòu)。在單膜模型中加入外加電場時，抗菌肽更加容易的在膜上成孔，電場強度越大越容易形成膜孔。在雙膜模型加入離子對形成跨膜電勢后，抗菌肽的存在也會增加跨膜電勢，所以抗菌肽在外加離子對的情況下也是更容易形成膜孔。這一結(jié)論證明了細胞環(huán)境以及抗菌肽結(jié)構(gòu)對于其形成膜孔都有重要影響。
　　(b

4、)采用全原子分子動力學(xué)模擬方法研究抗菌分子對磷脂膜的擾動。將主體為吡咯二吡咯和季胺化結(jié)構(gòu)的抗菌分子分別以水平和垂直方式放置到膜中心?？咕肿釉谀ぶ行臅詢煞N形式保持穩(wěn)定結(jié)構(gòu)，分別為跨膜結(jié)構(gòu)和U型結(jié)構(gòu)。抗菌分子形成跨膜結(jié)構(gòu)之后會影響磷脂膜厚度，鏈長為6和8個碳原子的抗菌分子使膜變薄?？缒そY(jié)構(gòu)的抗菌分子還會使磷脂尾鏈的有序度降低，破壞膜結(jié)構(gòu)。由于季胺化結(jié)構(gòu)氮原子帶正電荷，還會與POPG磷脂頭基相互作用，影響磷脂分布。模擬結(jié)果可以為以后設(shè)計抗

5、菌分子提供指導(dǎo)。
　　2.磷脂膜分相現(xiàn)象研究。主要研究多組分磷脂膜的相分離機理，以及膜蛋白對磷脂分相的影響。通過模擬發(fā)現(xiàn)磷脂分相主要由兩個條件控制，分別為磷脂尾鏈的不飽和度以及磷脂尾鏈相對長度。當磷脂尾鏈不飽和程度差異較大時，磷脂會自發(fā)的分相為由飽和磷脂與膽固醇形成的有序相以及不飽和磷脂形成的無序相，而且隨著膽固醇濃度的增高，分相程度也越高。當飽和磷脂尾鏈與不飽和磷脂尾鏈長度差異較大時會形成錯位式分相，差異較小時則會形成對位式分相