5-氟尿嘧啶聚合物膠束的制備及抑制腫瘤活性研究.pdf

1、生物可降解的納米粒作為一種有效的藥物載體在藥劑學(xué)上得到了廣泛的推廣，其中具有核-殼結(jié)構(gòu)的超分子聚合物膠束因在腫瘤治療過程中呈現(xiàn)出的高效、長效、安全等優(yōu)勢，更使其成為研究熱點。聚合物膠束是現(xiàn)在公認的極具發(fā)展前景的納米級藥物載體之一。
　　 本研究將抗腫瘤藥物5-氟尿嘧啶(5-FU)通過化學(xué)鍵合的方法連接在自主合成的兩親性二嵌段聚合物（PEG-PE）上，形成高分子前體藥物，將其制備成含藥聚合物膠束。通過急性毒性試驗對藥物的安全性進行

2、評價；進行荷瘤小鼠體內(nèi)藥效學(xué)研究來說明藥物抑制腫瘤生長的效果；制備包裹含鈣黃綠素的聚合物膠束，并測定組織中鈣黃綠素的量來初步評價聚合物膠束的靶向性。研究的目的在于增加藥物穩(wěn)定性，延長藥物作用時間，降低藥物毒副作用，提高藥物的被動靶向性，從而增強藥物抑制腫瘤效果。為了達到這一目標，主要進行以下工作：
　　 （1）為節(jié)約成本，通過DSC 活化縮合法自主合成出兩親性聚合物材料PEG-PE，再通過DCC 縮合法將5-FU 鍵合在PEG-

3、PE的端位羥基上，運用紅外及差示熱分析來檢測合成產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)。結(jié)果顯示上述方法可成功地合成出5-FU-PEG-PE。
　　 （2）采用透析的方法制備出空白聚合物膠束、含藥聚合物膠束以及包裹含鈣黃綠素的含藥聚合物膠束，采用芘探針熒光光譜法測定了空白及含藥聚合物膠束的臨界膠束濃度(CMC)；用動態(tài)光散射法研究了聚合物膠束的粒徑及其影響因素。通過體外釋放藥物試驗來證明聚合物膠束具備較高穩(wěn)定性及長效作用。結(jié)果表明，聚合物PEG-PE、5-

4、FU-PEG-PE的臨界膠束濃度分別為1.304×10-5 mol?L-1與1.25×10-5 mol?L-1；平均粒徑方面，空白膠束約在149.6 nm、載藥膠束約在46.0nm及152.3nm，粒徑分布較窄，在透射電鏡下呈核-殼結(jié)構(gòu)的球形或梭形粒子，分散均勻，表面光滑，形態(tài)規(guī)整，沒有粘附和聚集現(xiàn)象；經(jīng)過132h后才釋放完全，說明載藥膠束可穩(wěn)定持久地釋放藥物。
　　 （3）5-FU-PEG-PE 以最大給藥劑量尾靜脈一次給藥1

5、0只健康昆明小鼠，得出最大耐受劑量；以鼠源性肝癌細胞H22 建立腫瘤模型，連續(xù)隔天給藥5次，觀察各組荷瘤小鼠腫瘤抑制情況。結(jié)果表明，5-FU-PEG-PE的最大耐受量為9.6g·kg-1，可以認為其LG50＞9.6 g·kg-1，載藥聚合物膠束的LD50是5-FU的3.4倍；
　　 載藥膠束高劑量組的抑瘤率達74.71％、中劑量組的抑瘤率達68.36％，都高于原料藥組的高劑量66.13％及中劑量60.61％；在低劑量下，載藥膠束

6、及原料藥的抑瘤率分別為40.58％、43.26％。結(jié)果說明，5-氟尿嘧啶能顯著抑制腫瘤擴散，同時，載藥膠束能延長藥物釋放時間，達到長效作用，使抑制能力進一步提高。
　　 （4）通過包裹有鈣黃綠素聚合物膠束的制備，采用熒光分光光度法評價聚合物膠束的體內(nèi)分布情況。體內(nèi)分布試驗顯示，尾靜脈注射等劑量藥物在體內(nèi)的蓄積達峰時間不同，其中，心、肺在15min時已達到峰值，隨后逐漸下降，肝臟在1h后達到峰值，脾臟與腎臟腫瘤都在0.5h后達峰值