新型唑類化合物的設(shè)計合成及其相關(guān)抗微生物研究.pdf

1、唑類化合物是一類含有氮原子的芳香富電子雜環(huán)，在醫(yī)藥、農(nóng)藥、化學、超分子、材料科學等眾多領(lǐng)域顯示出寬廣的應用潛力和巨大的開發(fā)價值。特別是在醫(yī)藥領(lǐng)域，唑類化合物能夠與生物體內(nèi)多種酶和受體作用而呈現(xiàn)出廣泛的生物活性，如抗細菌、抗真菌、抗病毒、抗凝血、抗炎、抗癌和抗氧化等。隨著越來越多的唑類化合物廣泛應用于臨床，日益嚴重的耐藥性問題迫使新的抗微生物藥物研發(fā)成為全世界重要的課題。苯并咪唑作為咪唑與苯環(huán)的稠環(huán)，具有大的共軛結(jié)構(gòu)和強的分子內(nèi)電子轉(zhuǎn)移能

2、力，其衍生物在醫(yī)藥領(lǐng)域具有廣泛的潛在應用，能夠有效抑制細菌內(nèi)核酸或蛋白質(zhì)的合成，從而殺死或抑制細菌生長。因此，眾多的研究致力于苯并咪唑類化合物，期望獲得具有不同于傳統(tǒng)藥物作用機理的新型苯并咪唑類衍生物，為解決日益嚴重的耐藥性問題帶來希望，相關(guān)研究日益活躍，發(fā)展十分迅速，備受關(guān)注。
　　氟康唑是第一個被世界衛(wèi)生組織指定的治療全身性真菌感染的首選三唑類藥物，是抗真菌領(lǐng)域的一線藥物，為真菌感染的治療帶來福音。然而，由于其在臨床上的大量使

3、用，導致耐藥菌株不斷出現(xiàn)，加之氟康唑給藥方式有限，且對非白色念珠菌的治療效果不明顯，使得對氟康唑的進一步研究備受重視。本論文基于唑類化合物在國內(nèi)外研究與開發(fā)現(xiàn)狀，設(shè)計合成了一系列新型唑類抗微生物化合物，對所合成的新化合物的體外抗細菌、抗真菌活性進行了評估，并對其與臨床藥物的聯(lián)用進行了研究;運用紫外、熒光等波譜手段研究了高活性化合物與小牛胸腺DNA和人血清白蛋白的相互作用，初步討論了化合物的結(jié)構(gòu)與抗微生物活性的關(guān)系以及可能的抗菌機制與體內(nèi)

4、運輸情況。主要內(nèi)容包括:
　　(1)以氯乙酸和鄰苯二胺為起始原料，經(jīng)多步反應首次設(shè)計合成了一系列叔胺類苯并咪唑氟康唑類似物23個及其鹽酸鹽2個，所有新化合物結(jié)構(gòu)經(jīng)1HNMR、13C NMR、IR、MS和HRMS等現(xiàn)代波譜所證實?？刮⑸锘钚栽u估結(jié)果表明絕大多數(shù)新合成化合物在體外能有效抑制所測試細菌的生長;引入鹵芐基的苯并咪唑叔胺類化合物的抗微生物活性強于烷基苯并咪唑類化合物，特別是化合物Ⅱ-5m表現(xiàn)出強的抗微生物活性和較寬的抗微生

5、物譜(MIC=8-32μg/mL)?；衔铫?5m與臨床抗細菌藥物氯霉素、諾氟沙星和抗真菌藥氟康唑聯(lián)合使用給出較好的協(xié)同作用效果，抗微生物能力強于它們單獨用藥，有望克服氟康唑類化合物耐藥性問題。
　　(2)在苯并咪唑叔胺氟康唑類似物的制備中，通過改變投料順序發(fā)現(xiàn)，可以高產(chǎn)率的制備一系列的N-烷基化苯并咪唑化合物22個及其鹽2個，合成的新化合物結(jié)構(gòu)均經(jīng)1H NMR、13C NMR、IR、MS和HRMS等現(xiàn)代波譜所證實。生物活性測試結(jié)

6、果表明雙三氟甲基取代的苯并咪唑化合物Ⅲ-5l具有較好的抗微生物活性，特別是對枯草芽孢桿菌、變形桿菌和大腸桿菌(MIC=16，16，8μg/mL)的抑制能力是臨床藥物氯霉素的兩倍;化合物Ⅲ-5l及其鹽酸鹽7分別與臨床抗細菌和抗真菌藥物聯(lián)用，具有較好的協(xié)同作用效果，強于其單獨用藥;利用紫外光譜法研究了化合物Ⅲ-5l與小牛胸腺DNA的相互作用，結(jié)果表明化合物Ⅲ-5l可能通過嵌入的方式與DNA形成復合物進而發(fā)揮抗微生物效力。
　　(3)在

7、苯并咪唑叔胺氟康唑類似物的制備中，首次通過胺亞甲基苯并咪唑C-C鍵的斷裂制備一系列苯并咪唑酮類化合物，并經(jīng)單晶結(jié)構(gòu)證實;探討了反應條件包括溫度、溶劑、催化劑、原料配比等，提出了初步反應機理，并對反應底物進行了擴展，且對所合成的苯并咪唑酮類化合物進行了初步的體外抗細菌抗真菌活性研究，結(jié)果顯示部分新合成的苯并咪唑酮化合物對所測試菌株表現(xiàn)出好的抑制活性，特別是化合物Ⅳ-7a顯示最好的抗細菌抗真菌活性。該反應為苯并咪唑酮類化合物提供新的合成方法

8、。
　　(4)基于磺胺類藥物在臨床上的重要作用，期望設(shè)計合成一系列磺胺叔胺氟康唑類似物。在合成過程中，首次通過唑環(huán)斷裂環(huán)狀磺胺C-N鍵制備一系列具有廣泛生物活性的磺胺唑類化合物，對該反應的催化劑、溶劑、反應溫度和反應時間進行優(yōu)化，得到最佳反應條件，該反應有望為環(huán)狀化合物的斷裂提供新的方向。所有新化合物結(jié)構(gòu)均經(jīng)1H NMR、13C NMR、IR、MS和HRMS等現(xiàn)代波譜所證實。生物活性測試表明部分合成的新化合物對所測試菌株顯示中等的

9、抑制能力，化合物Ⅴ-9d顯示出相對較好的生物活性;其與臨床抗細菌和抗真菌藥物聯(lián)用，顯示較好的協(xié)同作用效果，強于單獨用藥;利用紫外光譜法測定了化合物Ⅴ-9d與小牛胸腺DNA的相互作用，通過與中性紅的相互競爭作用顯示化合物Ⅴ-9d與DNA的作用方式是可能通過嵌入的方式與DNA形成復合物進而發(fā)揮抗微生物效力;運用熒光和紫外光譜儀在分子水平上研究了化合物Ⅴ-9d與HSA的結(jié)合行為，得到了化合物Ⅴ-9d-HSA體系的熒光猝滅機理、結(jié)合常數(shù)、結(jié)合位