四氫-β-咔啉二酮哌嗪類化合物的合成及抑菌活性研究.pdf

1、近年來,人們從天然植物及植物內(nèi)生真菌代謝產(chǎn)物中分離出大量的四氫-β-咔啉二酮哌嗪類化合物。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)該類化合物具有很好的抗菌活性、抗腫瘤活性及復(fù)雜多變的分子結(jié)構(gòu),在藥物開發(fā)方面具有廣泛的應(yīng)用前景,但天然產(chǎn)物具有一定的局限性。本課題中,我們合成四氫-β-咔啉二酮哌嗪類化合物并對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定和抗菌活性研究。
　　 關(guān)于該類化合物的合成,國內(nèi)研究報(bào)道的較少,盡管國外已經(jīng)設(shè)計(jì)并報(bào)道了四氫-β-咔啉二酮哌嗪類化合物的合成路線,但是其反應(yīng)

2、時(shí)間較長,產(chǎn)品收率較低,最主要的原因是所得產(chǎn)品均為混合異構(gòu)體,不易分離,不利于藥物的開發(fā)。因此,能否在較高收率的前提下得到具有單一構(gòu)型的四氫-β-咔啉二酮哌嗪類化合物是我們面臨的新問題。
　　 在合成路線中,首先,選用帶有旋光性L-色氨酸為起始原料,與氯化亞砜的甲醇溶液發(fā)生酯化反應(yīng)生成L-色氨酸甲酯鹽酸鹽。純化后與七種不同的醛(苯甲醛、香草醛、茴香醛、異丁醛、枯茗醛、對(duì)羥基苯甲醛、對(duì)硝基苯甲醛)在異丙醇中回流發(fā)生Pictet-S

3、pengler反應(yīng),環(huán)化形成混合的四氫-β-咔啉異構(gòu)體,最后用硝基甲烷和甲苯的混合溶液進(jìn)行結(jié)晶誘導(dǎo)不對(duì)稱轉(zhuǎn)換(CIAT)過程得到具有單一構(gòu)型化合物。之后,將上步得到的四氫-β-咔啉環(huán)與Fmoc-L-Pro-Cl發(fā)生Schotten-Baumann反應(yīng),反應(yīng)過程中,我們采用飽和碳酸鈉水溶液和二氯甲烷提供兩相反應(yīng)條件。最后,在嗎啡啉堿性環(huán)境中脫去Fmoc-保護(hù)基的同時(shí)環(huán)化形成目標(biāo)化合物。我們通過這種方法最終得到六個(gè)四氫-β-咔啉二酮哌嗪類化

4、合物8a-8f,其中有四個(gè)未見文獻(xiàn)報(bào)道,為新化合物。
　　 所有化合物的結(jié)構(gòu)均通過紅外、核磁、質(zhì)譜、元素分析鑒定,為了確定最終產(chǎn)物的絕對(duì)空間構(gòu)型,通過溶劑揮發(fā)的方法培養(yǎng)單晶,將得到的對(duì)硝基苯取代四氫-β-咔啉二酮哌嗪和對(duì)羥基苯取代四氫-β-咔啉二酮哌嗪?jiǎn)尉ё鯴.單晶衍射,這樣更直觀地確定化合物的立體構(gòu)型,最終結(jié)果與核磁1H-1HNOESY分析結(jié)果相同,所得到的單晶均為該化合物的首次培養(yǎng)單晶。
　　 在抑菌實(shí)驗(yàn)過程中,我們