基于脫羧和鐵催化碳—?dú)滏I活化的新型碳—碳偶聯(lián)反應(yīng).pdf

1、本論文包含兩大部分內(nèi)容，第一部分是基于過渡金屬催化脫羧的新型碳-碳鍵構(gòu)筑反應(yīng)，該部分內(nèi)容為2008年底至2012年期間在中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)所完成。該論文的第二部分內(nèi)容是基于鐵催化的碳-氫鍵活化的若干新型碳-碳成鍵反應(yīng)。該部分內(nèi)容為2012年底至2014年期間，在日本國東京大學(xué)中村研究室進(jìn)行聯(lián)合培養(yǎng)期間所完成的工作。
　　第一部分:基于脫羧的新型碳-碳鍵構(gòu)筑方法
　　金屬催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)的出現(xiàn)極大的改變了人類創(chuàng)造復(fù)雜化學(xué)品的能

2、力，傳統(tǒng)的金屬催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)(Kumada Coupling，Stille Coupling，SuzukiCoupling等)依賴于金屬有機(jī)試劑的使用。從2006年左右開始，使用羧酸或羧酸鹽來代替金屬有機(jī)試劑作為負(fù)合成子等價(jià)物而應(yīng)用與交叉偶聯(lián)合成方法學(xué)的思想成為熱點(diǎn)而引起了關(guān)注。該論文的第一部分第一章綜述了過渡金屬催化脫羧偶聯(lián)反應(yīng)的歷史發(fā)展與研究現(xiàn)狀，按反應(yīng)類型對金屬催化的脫羧偶聯(lián)反應(yīng)進(jìn)行了分類描述，并探討了脫羧偶聯(lián)反應(yīng)研究中的挑戰(zhàn)和

3、機(jī)遇。
　　該部分的第二章，我們發(fā)展出了一種基于鈀催化脫羧的新型芳香羧酸酯合成方法，首次將廉價(jià)的草酸單酯酸鉀發(fā)展成為酯基合成子的等價(jià)物而應(yīng)用在金屬催化的交叉偶聯(lián)中。通過對反應(yīng)條件的研究以及40例含有不同取代基的底物的拓展，我們證實(shí)了該脫羧芳香酸酯合成法對于芳基溴化物，芳基氯化物以及芳基碘化物具有普適性，并且具有優(yōu)秀的官能團(tuán)兼容性。該方法也可以應(yīng)用到烯基羧酸酯的合成中。該方法被證實(shí)成為一種操作簡單，安全高效的新型芳香酸酯合成法。該論

4、文的機(jī)理研究指明了二價(jià)鈀中間體催化的脫羧是該反應(yīng)的決速步。
　　該部分的第三章，我們發(fā)現(xiàn)并研究了一例新穎的銅催化的脫羧多氟聯(lián)苯合成反應(yīng)。該反應(yīng)將多氟芳香羧酸鉀作為芳基負(fù)合成子等價(jià)物運(yùn)用在銅催化的偶聯(lián)反應(yīng)中。通過64例底物，該方法被證實(shí)是一種從芳基碘化物和溴化物出發(fā)的高效多氟聯(lián)芳基化合物構(gòu)筑方法，該方法具有優(yōu)秀的官能團(tuán)兼容性。在此課題中我們發(fā)現(xiàn)該銅催化反應(yīng)對于一些特定結(jié)構(gòu)的烯基鹵化物和烷基鹵化物同樣適用。該研究中我們首次發(fā)現(xiàn)二縮乙二

5、醇二甲醚可以作為脫羧偶聯(lián)反應(yīng)體系中的有效溶劑。機(jī)理研究指出了銅催化實(shí)現(xiàn)脫羧偶聯(lián)反應(yīng)的可能性，指出了先脫羧后氧化加成，Cu(Ⅰ)-Cu(Ⅲ)變價(jià)循環(huán)、Cu(Ⅰ)上催化脫羧的反應(yīng)歷程。
　　該部分的第四章，我們針對上述銅催化反應(yīng)中存在的芳基親電試劑局限于芳基溴化物和芳基碘化物的問題，希望開發(fā)一種鈀催化的體系來實(shí)現(xiàn)使用廉價(jià)芳基親電試劑（芳基氯化物，芳基磺酸酯）的多氟聯(lián)芳基化合物合成法。我們成功的發(fā)現(xiàn)使用簡單的醋酸鈀加三環(huán)己基膦配體的催化

6、劑體系，在二縮乙二醇二甲醚體系中，可以實(shí)現(xiàn)高產(chǎn)率、高效率、高官能團(tuán)兼容性的多氟聯(lián)芳基化合物合成法。通過40例樣本，我們證實(shí)了該方法的實(shí)用價(jià)值。在該研究中我們發(fā)現(xiàn)了鈀催化體系中鹵化物氧化加成和脫羧速率匹配對于反應(yīng)的影響，并成功通過對配體的調(diào)節(jié)，實(shí)現(xiàn)了不同芳基鹵化物的高效轉(zhuǎn)化。機(jī)理研究中我們通過理論計(jì)算的輔助指出先氧化加成后脫羧、Pd(0)-Pd(Ⅱ)變價(jià)循環(huán)、Pd(Ⅱ)上催化脫羧的反應(yīng)歷程。
　　該部分的第五章，我的研究關(guān)注從脫羧的

7、Csp2-Csp2化學(xué)鍵構(gòu)筑方法轉(zhuǎn)移到了使用烷基羧酸的脫羧Csp3-Csp2鍵構(gòu)筑方法。通過穩(wěn)定金屬-碳鍵中間體的烷基羧酸脫羧偶聯(lián)反應(yīng)缺乏相關(guān)報(bào)道，絕大多數(shù)對于脫羧偶聯(lián)反應(yīng)的研究集中在芳香羧酸上。
　　在第五章中，我們成功的實(shí)現(xiàn)了一例鈀催化的Csp3-COOH鍵斷裂的脫羧芳基化反應(yīng)。該反應(yīng)實(shí)現(xiàn)了一種新型的2-芐基取代氮雜環(huán)衍生物的合成方法。通過40例反應(yīng)，該方法被證實(shí)可以高效和高選擇性的合成一系列2-芐基吡啶、2-芐基吡嗪、2-芐

8、基喹啉、2-芐基苯并噻唑和2-芐基苯并噁唑。該反應(yīng)成為生理活性雜環(huán)衍生物的一個(gè)新型合成方法。我們通過理論計(jì)算以及分離中間體實(shí)驗(yàn)的支持，討論了該反應(yīng)的機(jī)理，指出了Pd(0)-Pd(Ⅱ)變價(jià)循環(huán)、Pd(Ⅱ)催化劑與雜環(huán)氮原子配位催化脫羧的反應(yīng)歷程。該機(jī)理闡明了底物受限的原因并為烷基羧酸脫羧偶聯(lián)的發(fā)展提供了指導(dǎo)。
　　該部分的第六章，我們繼續(xù)著鈀催化烷基羧酸脫偶聯(lián)的目標(biāo)。沿著這樣的目標(biāo)思路，在該章節(jié)中我們成功的實(shí)現(xiàn)了鈀催化氰乙酸鹽以及丙

9、二酸單酯羧酸鹽的脫羧α-芳基化反應(yīng)。開發(fā)出了2-芳基腈類和2-芳基乙酸酯的新型合成方法。該反應(yīng)成為可代替Hartwig-Buchwaldα-芳基化反應(yīng)的互補(bǔ)方法。通過96例樣本的研究，我們證實(shí)了該反應(yīng)極其廣闊的底物適用面、優(yōu)秀的官能團(tuán)兼容性和優(yōu)秀的單芳基化選擇性。針對一些堿性敏感底物的嘗試，我們證實(shí)該方法具有相比傳統(tǒng)方法更優(yōu)越的特性。在該工作中我們成功的將該方法運(yùn)用在了布洛芬家族藥物的合成中，并且利用該方法成功開發(fā)了阿斯利康公司的抗乳腺

10、癌藥物-阿那曲唑中間體的新型合成方法，并申請了自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的方法專利，該中間體合成專利已經(jīng)被應(yīng)用于該中間體公斤級別的工業(yè)生產(chǎn)。
　　該部分第七章中我們報(bào)道了鈀催化下硝基取代苯乙酸鹽與芳基氯化物、芳基溴化物的脫羧偶聯(lián)反應(yīng)。通過50例樣本的研究，證明該反應(yīng)可以用于高效合成硝基取代的二芳基甲烷類衍生物。在該工作中我們成功實(shí)現(xiàn)了三級和四級硝基取代苯乙酸鹽衍生物的脫羧芳基化反應(yīng)。在該工作中我們從脫羧偶聯(lián)產(chǎn)物出發(fā)，開發(fā)出了合成4-芳基喹啉和4

11、-芳基喹啉酮的新路線。通過硝基官能團(tuán)的轉(zhuǎn)化，我們指出該方法可以進(jìn)一步合成多種取代的1，1-二芳基烷烴衍生物。
　　該部分第八章，我的研究重點(diǎn)從烷基羧酸的脫羧芳基化反應(yīng)轉(zhuǎn)移到了烷基羧酸的脫羧芐基化反應(yīng)。我們開發(fā)出了一類新穎的鈀催化α-氰基烷基羧酸鹽與芐基親電試劑的脫羧芐基化反應(yīng)。該反應(yīng)避開了金屬有機(jī)試劑和強(qiáng)堿的使用，在較為溫和的反應(yīng)條件下進(jìn)行，并且具有良好的官能團(tuán)兼容性。通過50例底物，我們證明利用該脫羧芐基化反應(yīng)可以以中等到高的收

12、率來合成多種含有β-芳基骨架結(jié)構(gòu)的四級，三級和二級腈類化合物。在這些腈類產(chǎn)物中，一些化合物是難以通過傳統(tǒng)的強(qiáng)堿參與的烯醇陰離子親核取代反應(yīng)來合成的。該反應(yīng)展示了第一例飽和羧酸鹽參與的分子間脫羧芐基化反應(yīng)。
　　第二部分:基于鐵催化碳-氫鍵活化的新型碳-碳鍵構(gòu)筑方法
　　通過選擇性碳-氫鍵活化的手段來構(gòu)筑碳-碳鍵是理想的成鍵方法，這是由于碳-氫鍵是廣泛存在于有機(jī)化合物分子中的。通過高選擇性的碳-氫鍵活化手段可以發(fā)展出高選擇性的

13、碳-碳成鍵方法。近二十年來，通過貴金屬催化（鈀、釕、銠、銥）轉(zhuǎn)化的碳-氫鍵活化反應(yīng)受到了廣泛的研究。這些貴金屬資源具有不可再生性和毒性。鐵是無毒的并且是地球內(nèi)部含量最為豐富的過渡金屬元素。開發(fā)出基于鐵催化劑的新型碳-氫鍵轉(zhuǎn)化反應(yīng)來代替貴金屬催化，以及探究出鐵元素未知的催化活性，通過鐵催化來實(shí)現(xiàn)貴金屬催化中所不能實(shí)現(xiàn)的化學(xué)轉(zhuǎn)化，我們相信這是化學(xué)家所應(yīng)該致力研究的問題。該論文的第二部分第一章綜述了鐵催化的碳-氫鍵活化、碳-碳鍵構(gòu)筑反應(yīng)的發(fā)展

14、與研究現(xiàn)狀，按碳-碳鍵成鍵類型對該類反應(yīng)進(jìn)行了分類描述，并探討了該領(lǐng)域發(fā)展中需要解決的問題。
　　該部分的第二章，該章節(jié)中我們研究和報(bào)道了一例罕見的鐵催化的高選擇性飽和碳-氫鍵芳基化反應(yīng)。已被報(bào)道的鐵催化的飽和碳-氫鍵官能團(tuán)化反應(yīng)主要通過鐵參與的自由基過程發(fā)生。通過形成鐵碳環(huán)中間體來選擇性活化飽和碳-氫鍵的反應(yīng)只局限于針對特定底物的當(dāng)量金屬有機(jī)反應(yīng)。該工作中我們揭示了使用鐵鹽和特定雙齒膦配體催化劑的體系可以實(shí)現(xiàn)烷基羧酸酰胺與芳基鋅

15、試劑的氧化型交叉偶聯(lián)。該反應(yīng)可以在溫和的條件下得到較高的收率。我們揭示了雙齒膦配體結(jié)構(gòu)和導(dǎo)向基對于該反應(yīng)的發(fā)生有著決定性的作用。通過28例底物的研究我們證明該反應(yīng)只在一級飽和碳-氫鍵處發(fā)生，在二級和芐基碳-氫鍵處完全不反應(yīng);偶聯(lián)底物上的立體效應(yīng)和電子效應(yīng)也被研究。同位素實(shí)驗(yàn)證明了該反應(yīng)中碳?xì)滏I活化步驟是反應(yīng)的決速步。該工作揭示了鐵的一種新型催化活性，并且提供了一種新型的β-芳基酰胺的制備方法。
　　該部分的第三章，在通過有機(jī)鐵化合

16、物中間體的催化碳-碳鍵生成反應(yīng)中，格氏試劑和有機(jī)鋅試劑是目前被成功使用的主要碳親核試劑，實(shí)現(xiàn)使用其他穩(wěn)定碳親核試劑的偶聯(lián)反應(yīng)一直是鐵催化領(lǐng)域的難題。該工作中我們實(shí)現(xiàn)了使用大儲(chǔ)量，廉價(jià)無毒鐵催化劑催化的芳基或者烯基碳-氫鍵與各種芳基、烯基以及烷基硼酸酯試劑的高選擇性交叉碳-碳偶聯(lián)反應(yīng)。該反應(yīng)中我們揭示了一種有趣的鐵-鋅共催化體系。通過50例底物的研究，我們證明該反應(yīng)具有廣闊的底物適用面以及官能團(tuán)兼容性，底物研究同時(shí)證明，除了聯(lián)芳基和苯乙烯

17、骨架，該鐵催化反應(yīng)可以同時(shí)高效、高立體選擇性的構(gòu)筑1，3-共軛二烯和1，3，5-共軛三烯骨架結(jié)構(gòu)。該工作中的機(jī)理研究證明了該鐵催化碳-氫鍵活化反應(yīng)中鐵元素的變價(jià)是Fe(Ⅲ)/Fe(Ⅰ)的變價(jià)循環(huán)。碳?xì)滏I活化步驟通過類似σ-鍵復(fù)分解的機(jī)理發(fā)生在Fe(Ⅲ)有機(jī)中間體上。研究中同時(shí)解釋了鐵催化中的配體效應(yīng)，指出了陰離子型Fe(Ⅰ)中間體上存在鐵原子和配體之間的電荷遷移，解釋了含有共軛骨架的雙齒膦配體(Z)-1，2-二（二苯基膦基）乙烯是最佳配