“達(dá)菲”全合成及噻唑類化合物的合成與表征.pdf

1、流感是由流感病毒引起的急性呼吸道傳染病，其發(fā)病率居傳染病首位。流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑是一類新型的抗流感病毒藥物?！斑_(dá)菲”是目前開(kāi)發(fā)的特異性最高、活性最好的流感病毒NA抑制劑，也是治療流感最有效的藥物。本文以(-)-莽草酸為原料不對(duì)稱全合成了流感NA抑制劑新藥“達(dá)菲”；根據(jù)構(gòu)效關(guān)系、生物電子等排原理設(shè)計(jì)了新型苯甲酸類流感病毒NA抑制劑，并基于2-氨基噻唑的合成基礎(chǔ)設(shè)計(jì)新化合物的合成路線，制備了目標(biāo)化合物。
　　 1.NA抑制劑“

2、達(dá)菲”的不對(duì)稱全合成
　　 以來(lái)源豐富的(-)-莽草酸為原料，經(jīng)乙酯化、縮酮交換、甲磺酰化、還原性開(kāi)環(huán)，環(huán)氧閉環(huán)和開(kāi)環(huán)，氮丙啶形成和開(kāi)環(huán)，?；?，鹽酸成鹽，叔丁胺消除，二烯丙基催化轉(zhuǎn)移和磷酸酸化共13步反應(yīng)全合成了“達(dá)菲”，關(guān)鍵性中間體和“達(dá)菲”經(jīng)1HNMR確證?！斑_(dá)菲”[α]D =-39.0°(c =1，H2O，25 ℃)。
　　 酯化反應(yīng)用固體光氣代替毒性較大的二氯亞砜催化，使用方便，減少了污染。甲磺?；磻?yīng)中嚴(yán)格控制

3、三乙胺滴加速度，后處理采用過(guò)濾的方法除去不溶物代替離心分離，二氯亞砜作催化劑為58.3[％](3步總收率)，固體光氣作催化劑為55.6[％](3步總收率)。該中間體比旋光度[α]D =-89.5°(c =1，CH3OH，25 ℃)；與3-戊酮縮酮交換中改用二氯甲烷和3-戊酮1:1匹配使用，代替了原工藝單獨(dú)使用3-戊酮，消耗降低，反應(yīng)可操作性強(qiáng)，收率77.4[％]；還原性開(kāi)環(huán)反應(yīng)中采用Et3SiH/TiCl4復(fù)合物開(kāi)環(huán)，避免了價(jià)格貴的三甲

4、基甲硅烷基三氟甲基磺酸酯(TMSOTf)的使用，同時(shí)用二氯甲烷與四氯化鈦匹配加料克服了四氯化鈦易水解的問(wèn)題；二烯丙胺基的消除采用了醋酸鈀催化轉(zhuǎn)移法。
　　 整條路線方法新穎、反應(yīng)條件溫和，所用試劑安全性好，成本適中，具有很好的可行性和操作性。
　　 2.2-氨基噻唑類化合物的合成
　　 α-溴代芳基烷基酮與硫脲投料摩爾比1:1，在乙醇或乙酸乙酯中環(huán)合，再經(jīng)氨水中和得2-氨基噻唑類化合物。共合成了13種2-氨基-4

5、-芳基噻唑類化合物，其中4種為未見(jiàn)報(bào)道的新化合物。校正了已報(bào)道的2-氨基-4-(6-甲氧基-2-萘基)噻唑(m.p.220～221℃,文獻(xiàn)值m.p.162℃)和2-氨基-4-(2,4-二氯-5-氟苯基)噻唑(m.p.186～188℃,文獻(xiàn)值m.p.169℃)的熔程數(shù)據(jù)；目標(biāo)化合物物經(jīng)1HNMR、IR和MS確證。
　　 3.苯并咪唑噻唑類新化合物的合成
　　 對(duì)氨基苯甲酸乙酯為原料，經(jīng)乙酸酐?；?、混酸硝化、氫化還原得取代苯

6、胺，其和苯甲酰氯、硫氰酸銨一鍋反應(yīng)，再經(jīng)氨水/甲醇水解合成了N-取代苯基硫脲，N-取代苯基硫脲與α-溴代芳基烷基酮環(huán)合、氨水中和得18種2-甲基-1-(4-芳基噻唑-2-基)-苯并咪唑-6-甲酸乙酯類新化合物；酯類化合物經(jīng)氫氧化鈉水解得10種2-甲基-1-(4-芳基噻唑-2-基)-苯并咪唑-6-甲酸類新化合物。
　　 N-取代苯基硫脲中間體的制備 乙酸酐?；章?7.6[％]；混酸硝化收率91.3[％]；還原反應(yīng)采用催化氫化法，

7、無(wú)水乙醇作溶劑，5[％]鈀-炭催化，收率84.0[％]。還原得到的苯胺與苯甲酰氯、硫氰酸銨一鍋反應(yīng)反應(yīng)制得N-苯甲?；〈螂?，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率高，收率94.3[％]，毒性中間體苯甲?；惲蚯杷狨埩袅亢苌?。N-苯甲?；〈螂逵冒彼?甲醇(1:1)水解制備N-取代苯基硫脲，收率87.8[％]。
　　 Α-溴代芳基烷基酮中間體的制備 討論了溴化酮、吡啶氫溴酸鹽過(guò)溴化物(PPB)及5,5-二甲基-1,3-二溴海因(DBDMH)作溴化劑的

8、適用性。溴化酮選擇性好、操作簡(jiǎn)便，具有普遍適用性；PPB溴化反應(yīng)條件溫和，但毒性大，所得產(chǎn)物難純化、熔程偏低；DBDMH α-溴化方法新穎，對(duì)于間硝基苯乙酮和對(duì)乙基苯乙酮α-溴代效果好，適用性還有待研究。制備了20種α-溴代芳基烷基酮中間體。
　　 環(huán)合與中和反應(yīng) 基于2-氨基噻唑合成方法，N-取代苯基硫脲與α-溴代芳基烷基酮環(huán)合，一鍋形成苯并咪唑環(huán)和噻唑環(huán)，并經(jīng)氨水中和得到18種2-甲基-1-(4-芳基噻唑-2-基)-苯并咪唑

9、-6-甲酸乙酯類新化合物，結(jié)構(gòu)經(jīng)1HNMR、IR等確證。反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)單，方法新穎。
　　 水解反應(yīng) 2-甲基-1-(4-芳基噻唑-2-基)-苯并咪唑-6-甲酸乙酯類新化合物經(jīng)堿性水解可得苯并咪唑噻唑羧酸類化合物。對(duì)于噻唑環(huán)4-位苯環(huán)上為非羥基取代時(shí)，均以丙酮作溶劑，底物與氫氧化鈉摩爾比1:5進(jìn)行水解，收率較高；對(duì)于噻唑環(huán)4-位苯環(huán)上有羥基取代時(shí)，直接以底物與氫氧化鈉摩爾比1:8進(jìn)行水解，收率偏低。當(dāng)噻唑環(huán)4-位連有分子量

10、較大基團(tuán)時(shí)，難水解。
　　 單晶X-射線衍射分析
　　 15.HBr的單晶X-射線衍射分析進(jìn)一步確定了化合物結(jié)構(gòu)，并由單晶分析可知：分子中三個(gè)環(huán)不共面，氫溴酸與2-氨基噻唑類化合物成鹽位置為噻唑環(huán)上的氮原子，分子中存在N-H…O，N-H…Br，O-H…Br氫鍵。
　　 化合物28經(jīng)單晶X-射線衍射確定了結(jié)構(gòu)，與設(shè)計(jì)的化合物結(jié)構(gòu)一致。苯并咪唑環(huán)中的苯環(huán)與咪唑環(huán)不共平面，二面角為1.24(70)°；噻唑環(huán)的最小直角平

11、面(C12-N3)與C3/C4/C5/C6/C7/C8母體苯環(huán)的二面角為9.57(55)°；C15/C16/C17/ C18/C19/C20苯環(huán)最小直角平面(C15-C20)與C3/C4/C5/C6/C7/C8母體苯環(huán)的二面角為12.11(53)°；C15/C16/C17/C18/ C19/ C20苯環(huán)最小直角平面(C15-C20)與噻唑環(huán)的二面角為3.62(47)°，分子經(jīng)由C-H…O氫鍵連接，晶體結(jié)構(gòu)由普遍存在的范德華力進(jìn)一步穩(wěn)定。

12、
　　 生物活性研究
　　 對(duì)合成的10種2-甲基-1-(4-芳基噻唑-2-基)-苯并咪唑-6-甲酸類新化合物分別進(jìn)行抗流感甲型病毒活性測(cè)試和抗金黃色葡萄球細(xì)菌活性測(cè)試，測(cè)試結(jié)果均不理想，但對(duì)于今后該模型的調(diào)整修飾仍有啟發(fā)。
　　 對(duì)合成的2-甲基-1-(4-芳基噻唑-2-基)-苯并咪唑-6-甲酸乙酯類新化合物進(jìn)行農(nóng)業(yè)殺菌活性測(cè)試，取得了滿意的結(jié)果?；衔?1 對(duì)油菜菌核病菌(500 mg/L)抑制率為56.1[

13、％]；33 (500 mg/L)對(duì)小麥白粉病菌抑制率達(dá)95[％]；化合物35 對(duì)辣椒疫霉病菌(25 mg/L)的抑制率為61.9[％]，對(duì)油菜菌核病菌(500 mg/L)抑制率高達(dá)97.2[％]。化合物42 (25 mg/L)對(duì)小麥赤霉病菌抑制率為55.1[％]。其它化合物在測(cè)試條件下對(duì)水稻稻瘟病菌，黃瓜灰霉病菌和水稻紋枯病菌殺菌活性較弱或無(wú)殺菌活性?；诖嘶钚匝芯靠商接懫錁?gòu)效關(guān)系，并對(duì)該類化合物進(jìn)行進(jìn)一步的開(kāi)發(fā)，有望得到有應(yīng)用價(jià)值的新