GGT1、HNF1A基因在多囊卵巢綜合征核心家系中的關(guān)聯(lián)性研究.pdf

1、目的:多囊卵巢綜合征(PCOS)是女性最常見(jiàn)的婦科內(nèi)分泌疾病，伴有生殖功能障礙且經(jīng)常合并肥胖、胰島素抵抗等代謝異常。隨年齡增長(zhǎng)，PCOS遠(yuǎn)期并發(fā)癥如2型糖尿病，心血管疾病等的發(fā)生率較一般人群明顯上升，影響著患者一生的健康。盡管表型復(fù)雜且臨床表現(xiàn)高度異質(zhì)，但是家族聚集性提示遺傳因素在PCOS的發(fā)病中起重要作用。PCOS引起一系列的內(nèi)分泌代謝異常，尤其是常伴發(fā)肥胖、2型糖尿病及心血管疾病。研究表明胰島素抵抗和高胰島素血癥在PCOS的發(fā)病機(jī)制

2、中扮演著重要的角色?；糚COS的女性已被證明有胰島β細(xì)胞胰島素分泌缺陷。同時(shí)，IR和β細(xì)胞功能障礙是糖耐量異常(IGT)和2型糖尿病(T2DM)進(jìn)展的主要危險(xiǎn)因素。因此，可以推測(cè)糖尿病與PCOS有共同的遺傳學(xué)基礎(chǔ)。GGT1基因編碼谷氨酰轉(zhuǎn)移酶，它可催化谷胱甘肽的谷氨?；D(zhuǎn)移到氨基酸或者多肽的受體上。研究發(fā)現(xiàn)GGT1與人類(lèi)的肥胖以及代謝綜合癥、慢性胰腺炎、冠狀動(dòng)脈硬化相關(guān)。肝細(xì)胞核因子(HNFs)是一類(lèi)在肝臟中存在特異性表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子，對(duì)

3、肝細(xì)胞的分化和肝臟代謝有重要意義，HNF1α是HNF家族的重要成員，是肝臟發(fā)育必需的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子。HNF1A基因缺陷是青少年成年發(fā)病型糖尿病3型(MODY3)的病因之一并且能導(dǎo)致肝腺瘤的發(fā)生。由于糖尿病與PCOS有共同的遺傳學(xué)基礎(chǔ)，并且通過(guò)結(jié)合既往GWAS的資料，發(fā)現(xiàn)GGT1基因單核苷酸多態(tài)位點(diǎn)(SNP) rs4820599及HNF1A基因單核苷酸多態(tài)位點(diǎn)rs7305618、rs2393791與PCOS有明顯相關(guān)性。提示這兩個(gè)基因可能也

4、是PCOS的易感基因。所以推測(cè)GGT1、HNF1A基因與PCOS的發(fā)病可能存在相關(guān)性。本研究采用基于核心家系的TDT實(shí)驗(yàn)方法，患者雙親作為內(nèi)對(duì)照，排除人群分層的偏倚與人群混雜的干擾。探索GGT1、HNFA基因的單核苷酸多態(tài)性與PCOS的發(fā)病的相關(guān)性。
　　材料和方法:選擇2009年5月-2011年3月于山東大學(xué)附屬生殖醫(yī)院就診的310例PCOS患者為先證者，采用父親、母親與一個(gè)PCOS患者所組成的核心家系為研究對(duì)象（共930例）。

5、三口之家均為漢族，患者的父母均為隨機(jī)婚配，家系之間不存在血緣關(guān)系。對(duì)先證者以及其父母抽取血樣保存于-80℃冰箱備用。采用高分辨率熔解曲線(xiàn)分析法(HRM)對(duì)GGT1基因單核苷酸多態(tài)位點(diǎn)(SNP) rs4820599及HNF1A基因單核苷酸多態(tài)位點(diǎn)rs7305618、rs2393791進(jìn)行基因分型。該研究經(jīng)山東大學(xué)生殖醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)通過(guò)，所有參與者均簽署知情同意書(shū)。
　　結(jié)果:(1) PCOS核心家庭中的基因型和等位基因分布符合哈迪-

6、溫伯格平衡(P＞0.05);(2)傳遞不平衡檢驗(yàn)結(jié)果顯示在中國(guó)漢族人群中，沒(méi)有檢測(cè)到顯著的傳遞不平衡現(xiàn)象存在于SNP rs4820599、rs7305618及rs2393791中(rs4820599:x2=1.067, P=0.302; rs7305618: x2=0.013, P=0.908; rs2393791: x2=0.031,P=0.861)。
　　結(jié)論:本研究在PCOS患者父母親及其先證者間沒(méi)有發(fā)現(xiàn)rs4820599、