原發(fā)性醛固酮增多癥時(shí)醛固酮合成與調(diào)節(jié)相關(guān)基因的變化.pdf

1、目的及意義：原發(fā)性醛固酮增多癥中導(dǎo)致醛固酮高分泌的機(jī)制仍不明確；本研究利用基因表達(dá)譜芯片檢測(cè)原醛癥腎上腺組織中全基因組基因的表達(dá)變化，結(jié)合醛固酮合成路徑相關(guān)酶與調(diào)節(jié)因子基因的表達(dá)改變，探討原醛癥中醛固酮高分泌的可能機(jī)制。 研究方法：1.所取10例醛固酮瘤、7例結(jié)節(jié)性腎上腺增生及7例正常腎上腺組織，均經(jīng)臨床表現(xiàn)和術(shù)后病理證實(shí)，采用HumanRef-6 v2芯片，分別檢測(cè)比較三組標(biāo)本全基因組基因的mRNA表達(dá)水平，并用real-ti

2、me RT-PCR技術(shù)對(duì)醛固酮合成路徑相關(guān)酶與調(diào)節(jié)因子基因的表達(dá)進(jìn)行驗(yàn)證。2.采用Matlab和Graphviz軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行生物信息學(xué)分析，包括差異基因的篩選，基因功能的顯著性分析，信號(hào)傳導(dǎo)通路的顯著性分析，構(gòu)建基因的功能關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)。 研究結(jié)果：1.醛固酮合成路徑的五個(gè)酶中，醛固酮瘤組和腎上腺結(jié)節(jié)性增生組CYP11B2的表達(dá)分別為正常組的70.29倍和38.57倍，CYP11A1、HSD3B2、CYP21A2和CYP11B1

3、的表達(dá)在原醛組和正常組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；與醛固酮合成酶系有關(guān)的調(diào)節(jié)因子中，醛固酮瘤組RENBP和NR1H2的表達(dá)上調(diào)，CYB5A、CYP17A1、DUSP1、HMGCR、HSD11B2、JUN、RGS2、STAR表達(dá)下調(diào)，CYP17/HSD3B2的表達(dá)比值降低；腎上腺結(jié)節(jié)性增生組RENBP和NR1H2的表達(dá)上調(diào)，HMGCR、HSD11B2、JUN表達(dá)下調(diào)，CYP17/HSD3B2的表達(dá)比值降低但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2.醛固酮瘤組上調(diào)基因主要涉及

4、到的顯著性功能是：經(jīng)G蛋白偶聯(lián)受體信號(hào)通路，加快蛋白質(zhì)的去磷酸化，蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)，機(jī)體對(duì)刺激作出響應(yīng)，集中加強(qiáng)細(xì)胞粘附，加大胞吞作用以及加強(qiáng)機(jī)體的免疫反應(yīng)。而下調(diào)基因涉及到的顯著性功能主要是：減弱氧的運(yùn)輸，調(diào)節(jié)NF-kappaB的向核轉(zhuǎn)移，調(diào)控細(xì)胞周期及細(xì)胞凋亡，抑制細(xì)胞分化。腎上腺結(jié)節(jié)性增生組上調(diào)基因主要涉及到葡萄糖代謝，離子調(diào)控，通過(guò)JNK通路和Wnt信號(hào)通路，加強(qiáng)免疫反應(yīng)（與細(xì)胞抗病毒感染的保護(hù)有關(guān)）；而下調(diào)基因與半胱氨酸、絲氨酸的

5、代謝，脂肪的代謝，激素的分泌，細(xì)胞增殖，粒細(xì)胞的趨化性有關(guān)。醛固酮瘤和單側(cè)腎上腺結(jié)節(jié)性增生的發(fā)病機(jī)制均與MAPK、PPAR、Apoptosis、ErbB、Bladder cancer等通路異常有關(guān)；而醛固酮瘤還可能與JAK-STAT等通路的異常有關(guān)，結(jié)節(jié)性增生組還可能與p53等通路的異常有關(guān)。 結(jié)論：參與醛固酮合成的酶中，CYP11B2基因表達(dá)升高；生理情況下大多數(shù)調(diào)節(jié)醛固酮合成的因子均下調(diào)，僅RENBP和NR1H2上調(diào)，提示腫