山楂葉總黃酮分散片的工藝及質量標準研究.pdf

1、目的:山楂葉總黃酮分散片是以山楂葉總黃酮為模型藥物制成的分散片。山楂葉總黃酮對心腦血管疾病具有廣泛確切的治療作用。能降低心肌耗氧量,增加冠脈血流量、降低血液粘度、增加心肌營養(yǎng)性血液供應,對心肌缺血缺氧性心臟疾病有顯著療效。長期服用山楂葉總黃酮對冠心病、心絞痛、心律失常、腦動脈硬化癥、腦供血不足、腦血栓、老年性癡呆及各種腦損傷后遺癥可產(chǎn)生積極的預防和治療作用。
　　 分散片除具有普通片劑的穩(wěn)定性好、便于攜帶、服用方便等優(yōu)點外,還有

2、崩解和藥物溶出迅速、生物利用度較高的優(yōu)點,可直接吞服、嚼服或投入水中分散后服用,特別適于吞服困難的患者,且口感好,提高了患者的依從性。因此日益受到人們的關注。
　　 方法：采用單因素變量法與正交試驗設計相結合的研究方法,深入研究分散片的處方設計規(guī)律,優(yōu)化處方；探討關鍵輔料組成對制劑性能的影響,選擇高效崩解劑及用量、加入方法,選擇適宜的填充劑、粘合劑及其它必要的輔料；研究控制產(chǎn)品質量的方法,建立紫外分光光度法測定山楂葉總黃酮分散片

3、的含量及溶出度,并對方法進行線性、精密度、穩(wěn)定性以及回收率等方法學試驗。
　　 結果：根據(jù)處方工藝研究結果,擬定了山楂葉總黃酮分散片處方,進行了1000片量的小試制備,片劑各檢查項以及脆碎度、分散均勻性和含量均滿足質量標準要求。
　　 按照確定處方,在GMP生產(chǎn)車間進行了連續(xù)三批的中試放大試驗,每批按1萬片制備,結果連續(xù)放大制備的成品得率大于98％；對三批制各樣品進行檢驗分析,片劑各檢查項以及脆碎度、分散均勻性和含量均滿

4、足中國藥典山楂葉總黃酮分散片相關項下的要求。三批連續(xù)放大制備的試驗結果表明,本品處方及工藝合理、可行。
　　 參考中國藥典2005版二部山楂葉總黃酮片項下的有關規(guī)定及分散片的有關規(guī)定,制定了本品的質量標準,并對含量測定和溶出度進行了方法學研究。
　　 采用紫外分光光度法測定含量。方法學研究結果表明:蘆丁在8.128ug/ml～8.768ug/ml范圍內(nèi),其吸收度與濃度呈良好的線性關系。線性相關系數(shù)為0.9996；重現(xiàn)性結

5、果顯示樣品的平均值為28.36mg/片,RSD為1.77％(n=5),表明該方法重現(xiàn)性良好。精密度實驗RSD為1.08％(n=6),符合精密度要求。穩(wěn)定性實驗結果表明隨著時間的延長,樣品的吸收度有所下降,因此樣品放置15分鐘后應立即測定?；厥章势骄禐?8.21％,RSD為1.70％(n=5),表明片劑輔料對含量測定無影響。根據(jù)含量測定結果,確定山楂葉總黃酮片每片含黃酮以無水蘆丁(C27H30O16)計,不得少于25.0 mg,約占總黃

6、酮量的80％。
　　 采用HPLC法測定金絲桃苷含量。方法學研究結果表明:金絲桃苷在0.0408ug/ml～3246ug/ml范圍內(nèi),其峰面積與濃度呈良好的線性關系。線性相關系數(shù)為0.9998；重現(xiàn)性結果顯示樣品的平均值為0.183mg/片,RSD為1.61％(n=6),表明該方法重現(xiàn)性良好。精密度實驗RSD為1.53％(n=5),符合精密度要求。穩(wěn)定性實驗結果表明8小時內(nèi)樣品溶液基本穩(wěn)定?；厥章势骄禐?9.29％,RSD為1

7、.06％(n=6),表明片劑輔料對含量測定無影響。方法學研究對本法提供了較充分的依據(jù)。根據(jù)含量測定結果,確定山楂葉總黃酮片每片含金絲桃苷不得少于0.13 mg。
　　 采用紫外分光光度法測定藥物的溶出度,進行了方法學研究,結果表明:在4.05ug/ml～32.4ug/ml濃度范圍內(nèi),測定的吸光度值與濃度呈良好的線性,線性相關系數(shù)為0.9999。精密度實驗結果顯示RSD為0.73％,符合精密度要求。穩(wěn)定性實驗結果表明隨著時間的延長

8、,樣品的吸收度值有所下降,因此樣品放置15分鐘后應立即測定?；厥章势骄禐?00.50％,RSD為1.67％(n=6),表明片劑輔料對溶出測定無影響。用本法對三批制備樣品進行了溶出度檢查,10min總黃酮的溶出量均在98％以上,符合大于70％的規(guī)定。
　　 采用鋁塑泡罩包裝,本品在40℃±2℃、相對濕度75％±5％條件下加速試驗6個月和25℃條件下長期留樣考察6個月后,各項指標均無明顯變化,本品在選用的包裝下質量穩(wěn)定。