硫化氫改善慢性應(yīng)激所致的抑郁和海馬BDNF表達(dá)抑制.pdf

1、目的：尋找有效的抑郁癥防治方法是當(dāng)前緊迫的醫(yī)學(xué)任務(wù)。抑郁癥的發(fā)病機(jī)制與海馬神經(jīng)元的損傷及其可塑性的紊亂密切相關(guān)。硫化氫(hydrogen sulfide, H2S)是一種新型的氣體信號分子。近年來的研究證實(shí)H2S具有神經(jīng)保護(hù)作用和神經(jīng)可塑性調(diào)節(jié)功能。那么，H2S對抑郁是否有拮抗作用呢？值得深入研究。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor, BDNF)通過調(diào)節(jié)神經(jīng)突觸可塑性和促進(jìn)海馬神經(jīng)元的

2、存活與再生而參與抗抑郁藥的抗抑郁作用。我們前期發(fā)現(xiàn)，H2S具有促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞BDNF表達(dá)的作用。那么，H2S能否是通過調(diào)節(jié)BDNF而發(fā)揮其抗抑郁效應(yīng)呢？為此，本課題擬建立慢性不可預(yù)測性溫和性應(yīng)激(chronic unpredictable mild stress, CUMS)抑郁癥模型，觀察 NaHS(H2S供體)對CUMS大鼠抑郁行為學(xué)及其海馬BDNF表達(dá)的影響，以探討H2S的抗抑郁作用及其機(jī)制。
　　方法：雄性SD大鼠40只，體

3、重200-220 g，隨機(jī)分為4組：對照組、慢性不可預(yù)測性溫和性應(yīng)激(CUMS)組、低劑量NaHS治療組(1.68 mg/kg)、高劑量NaHS治療組(5.6 mg/kg)。除對照組外其他組采用不同的溫和性應(yīng)激因子交替持續(xù)應(yīng)激(應(yīng)激因子不可預(yù)測性的發(fā)生)4w建立大鼠慢性不可預(yù)測性溫和性應(yīng)激抑郁癥模型(CUMS)。在CUMS2w后，給以NaHS(1.68或5.6 mg/kg, ip)治療2w。蔗糖偏好實(shí)驗(yàn)、強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)、以及自發(fā)活動(dòng)等行為

4、學(xué)測試評價(jià)大鼠的抑郁行為。Western-blot檢測海馬組織中胱硫醚-β-合酶(cystathionine beta-synthase，CBS)的表達(dá)。NNDPD(N,N-dimethyl-p-phenylenediamine sulphate)法檢測海馬H2S的生成。 Western-blot與ELISA方法檢測海馬組織中腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)的表達(dá)水平。<

5、br>　　結(jié)果：⑴CUMS可引起抑郁并抑制海馬內(nèi)源性H2S的生成。CUMS可降低大鼠的糖水偏好度和自發(fā)活動(dòng)度、增加大鼠游泳不動(dòng)時(shí)間、抑制大鼠海馬CBS的表達(dá)和內(nèi)源性H2S的生成(P<0.05或0.01)，提示CUMS所致的抑郁可能與其抑制海馬內(nèi)源性H2S的生成有關(guān)。⑵H2S對CUMS所致抑郁的拮抗作用。CUMS4w并 NaHS(CUMS后2周，1.68或5.6 mg/kg，ip)治療2w后，NaHS治療組的糖水偏好度和自發(fā)活動(dòng)度均高于C

6、UMS組(P<0.05)，其強(qiáng)迫游泳不動(dòng)時(shí)間明顯低于CUMS組(P<0.01)，表明H2S可改善CUMS大鼠的抑郁行為。⑶H2S減輕CUMS對大鼠海馬BDNF表達(dá)的抑制作用。CUMS(4w)可顯著降低大鼠海馬BDNF的表達(dá)水平(P<0.01)；而NaHS(1.68,5.6 mg/kg)可逆轉(zhuǎn)CUMS對大鼠海馬BDNF表達(dá)的抑制作用，提示H2S的抗抑郁作用可能與其上調(diào)海馬BDNF表達(dá)有關(guān)。
　　結(jié)論：①H2S對慢性不可預(yù)測性溫和性應(yīng)