諾帝對人惡性膠質瘤細胞裸鼠腦移植瘤FPR表達和血管生成的影響.pdf

1、惡性膠質瘤居顱內腫瘤發(fā)病率的首位，快速增殖、高度侵襲和活躍的血管生成是其重要的生物學特性，常因腫瘤占位嚴重破壞中樞神經(jīng)系統(tǒng)的結構與功能而致死。如同其它腫瘤一樣，探尋惡性膠質瘤新的治療靶點和治療方法十分必要的。裸鼠原位移植動物模型可作為研究人腦膠質瘤發(fā)生、生物學特性以及治療研究的可靠模型。人腦惡性膠質瘤的生長環(huán)境十分特殊，建立膠質瘤原位移植瘤動物模型對腦膠質瘤的治療研究和新藥研究具有十分重要的意義。 甲?；氖荏w(formylpe

2、ptidereceptor，F(xiàn)PR)屬于G-蛋白偶聯(lián)受體家族，在機體的炎癥反應和天然免疫進程中起重要的作用，細菌源性多肽如N-甲?；琢蝓?亮氨酰-苯丙氨酰胺(N-formyl-methionyl-leucyl-phenylalanine，fMLF)和一些宿主源性的多肽如來源于腫瘤細胞或其它宿主細胞線粒體的一些多肽，均能與FPR結合。最近我們的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)PR在惡性膠質瘤組織中呈現(xiàn)陽性表達，且選擇性地表達于高度惡性的膠質瘤細胞，與細胞分

3、化程度密切相關。FPR可能類似于傳統(tǒng)的生長因子受體，具有促進腫瘤生長和血管生成的新功能，有望成為腫瘤治療的新靶點之一。 去甲二氫愈創(chuàng)木酸(nordihydroguaiareticacid，NDGA)是一種天然的脂氧化酶抑制劑。既往研究已證實，NDGA對體內外多種腫瘤的生長具有顯著的抑制作用，我們基于天然NDGA的結構，合成了高純度NDGA的手性化合物諾帝(Nordy)。初步的實驗觀察發(fā)現(xiàn)，諾帝具有較為廣泛的抑制腫瘤細胞生長，誘導

4、細胞分化和抗血管生成的效應。然而，其體內外抗腫瘤及血管生成機制尚待進一步研究。 鑒于惡性膠質瘤中FPR功能意義尚需進一步明確，諾帝抗腫瘤機制是否涉及FPR介導的血管生成作用亦未認識，本課題從以下兩方面進行了探索：首先，觀測甲酰肽受體FPR在人惡性膠質瘤細胞系U87細胞裸鼠腦原位移植瘤組織中的表達，以及與血管內皮生長因子(VEGF)表達之間的相互關系，探討FPR在惡性膠質瘤血管生成過程中的可能作用。其次，檢測了諾帝對人惡性膠質瘤細

5、胞系U87細胞裸鼠腦原位移植瘤組織血管生成的影響及其可能的作用機制。主要研究結果和結論如下： 1.U87細胞及其腦原位移植瘤組織均可見FPR和VEGF表達，兩者陽性表達程度呈正相關性。提示FPR表達在膠質瘤血管生成過程中可能起重要作用。 2.諾帝治療組與未處理組和生理鹽水組相比生長減緩，F(xiàn)PR和VEGF表達顯著減弱，提示諾帝對人惡性膠質瘤細胞系U87細胞裸鼠腦原位移植瘤的體內生長具有一定的抑制作用，而降低FPR和VEGF