抗多藥耐藥活性天然產(chǎn)物Hapalosin的不對稱全合成、結(jié)構(gòu)修飾和類似物庫的構(gòu)建以及Melleumin A、B的不對稱全合成研究.pdf

1、環(huán)肽類化合物是一類結(jié)構(gòu)復(fù)雜多樣的天然產(chǎn)物。自然界中存在大量的環(huán)肽類化合物，表現(xiàn)出多種生物活性，如殺蟲、抗菌、抗腫瘤、抗病毒、和免疫抑制等。環(huán)肽類化合物作為富有實(shí)用前景的先導(dǎo)化合物在藥物發(fā)現(xiàn)中受到越來越多的關(guān)注，新的活性天然產(chǎn)物也不斷被發(fā)現(xiàn)。同時(shí)，環(huán)肽類天然產(chǎn)物的全合成也成為不對稱合成的新熱點(diǎn)。Hapalosin(1a)是1994年從藍(lán)藻中分離提取的一類新型結(jié)構(gòu)的環(huán)肽化合物，因其對腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥性細(xì)胞系有很強(qiáng)的抑制作用，一經(jīng)發(fā)現(xiàn)就引起

2、了廣大合成化學(xué)家和藥物化學(xué)家的關(guān)注。本論文的目標(biāo)在于拓展手性合成砌塊(R/S)蘋果酰亞胺的多用性，將其應(yīng)用于環(huán)肽類天然產(chǎn)物hapalosin和melleumin的全合成當(dāng)中。通過本論文工作取得了以下成果： 一、改進(jìn)了N-甲基蘋果酰亞胺的合成方法，從(R)-蘋果酸出發(fā)，采用甲氨鹽酸鹽替代原方法中的氨氣，直接在酰亞氨的氮原子上引入甲基進(jìn)而合成砌塊(R)-130。在減少合成步驟的同時(shí)還避免了使用氨氣在實(shí)驗(yàn)操作上帶來的麻煩，五步總產(chǎn)率為

3、69％。 二、完成了hapalosin片斷B的改進(jìn)合成，采用文獻(xiàn)最新改進(jìn)方法，用四氯化鈦替代關(guān)鍵步驟Evans aldol反應(yīng)所需的有機(jī)硼試劑。在保留原有路線所有優(yōu)點(diǎn)的同時(shí)避免了有機(jī)硼試劑的價(jià)格昂貴，后處理繁瑣等缺點(diǎn)。 三、在合成hpaalosin片斷C時(shí)發(fā)現(xiàn)了噁唑烷乙酸酯在堿性條件下的差向異構(gòu)化行為，并做了進(jìn)一步研究，提出其可能經(jīng)歷了一個(gè)逆邁克爾加成-邁克爾加成的歷程，并利用所得的差向異構(gòu)化產(chǎn)物合成了hpaalosin

4、的差向異構(gòu)體8-epi-hpaalosin。 四、采用芐基替代嗯唑烷乙酸酯中的乙基，用催化氫解的方法脫去芐基，由此避免了堿性條件水解引起的差向異構(gòu)化，從而建立了hapalosin中β-羥基-γ-氨基酸片斷無差向異構(gòu)化的合成方法。 五、最終從（R)-蘋果酰亞胺3出發(fā)經(jīng)13步反應(yīng)，以16.9％的總產(chǎn)率完成了hapalosin的不對稱全合成。由此發(fā)展了一條新的多樣性導(dǎo)向的hapalosin全合成路線。 六、應(yīng)用本文第二

5、章發(fā)展的靈活多變的全合成路線，通過不同格氏試劑對合成砌塊3的加成，在吡咯烷酮的C-5位引入不同的取代基，進(jìn)而合成了三個(gè)hapalosin C-9改變的類似物homohapalosin A，homohapalosin B和9-i-butylhapaolsin。為進(jìn)一步研究構(gòu)效關(guān)系奠定了物質(zhì)基礎(chǔ)。 七、將液相組合化學(xué)的方法引入到格氏試劑與蘋果酰亞胺的加成還原烷基化當(dāng)中，并將其應(yīng)用于本文第二章討論的多樣性導(dǎo)向的hapalosin全合成

6、路線當(dāng)中，由此經(jīng)13步反應(yīng)建立了三組分hapalosin類似物庫。其次將液相組合化學(xué)方法應(yīng)用于Evans aldol反應(yīng)中，由此經(jīng)9步反應(yīng)分別合成了九組分和二十七組分的hapalosin類似物庫。結(jié)果顯示各步反應(yīng)均有較高的產(chǎn)率和較好的均一性。 八、從合成砌塊(S)-3出發(fā)經(jīng)6步反應(yīng)合成了非天然氨基酸化合物212，再分別經(jīng)過7步和2步反應(yīng)合成了天然產(chǎn)物的脫氧類似物deoxymelleumin A和deoxymelleumin B。