新型苯甲酰胺類HDAC抑制劑的設計、合成及初步體外抗腫瘤活性評價.pdf

1、從古至今,人類就與各種疾病做著斗爭。其中,腫瘤是最致命也是最令人頭痛的疾病之一。人們一直在抗腫瘤藥物領域不停地探索著,但腫瘤發(fā)生機制的差異性、復雜性,使得同一抗腫瘤藥在不同腫瘤的治療上起到極為懸殊的治療效果。藥學家和腫瘤學家越來越深刻地認識到:要提高腫瘤治療的療效,必須從腫瘤發(fā)生發(fā)展的機制著手,才能取得新的突破性進展。針對腫瘤發(fā)生發(fā)展機制尋找分子作用(酶,受體,基因)靶點,成為當今抗腫瘤藥物研究的主要方向。
　　靶向特異分子抗腫瘤

2、藥物的研發(fā)是目前及未來的研究方向。作為一類新型的抗腫瘤藥物,組蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制劑比傳統(tǒng)的細胞毒性抗腫瘤藥物有明顯的特點和優(yōu)勢。組蛋白是真核生物核染色體的重要構成成分,組蛋白的乙?；腔虮磉_過程中重要的調(diào)控方式,是轉錄過程中的關鍵修飾。研究表明組蛋白的乙?；脚c腫瘤的發(fā)生和發(fā)展有著密切的關系。組蛋白去乙?；竿ㄟ^去除組蛋白的乙酰基和其他轉錄調(diào)控影響腫瘤發(fā)生和發(fā)展。
　　謝愛華等人利用HDLP(組蛋白去乙?；割愃频?/p>

3、白)進行分子對接篩選HDAC抑制劑的研究,發(fā)現(xiàn)了MS-275(一種苯甲酰胺類的組蛋白去乙?；敢种苿?與酶的可能的全新結合方式,對接結果顯示,MS-275不是以Zn2+為結合靶標,而是作用于酶活性口袋的最狹窄部位,阻塞了HDAC的生理底物(組蛋白N端Lys乙?；瘋孺?伸向催化中心的通道。因此,苯甲酰胺類抑制劑對靶點選擇性明顯好于以Zn2+為結合靶點的蛋白。這似乎解釋了MS-275的低毒性特點,為設計和篩選全新的HDAC抑制劑提供了新思路

4、。
　　MS-275的結構可以劃分為酶結合區(qū)、鏈接區(qū)和酶抑制區(qū)三個部分。因多胺類似物能通過其對靶點的高親和性而產(chǎn)生較強的抗癌活性,故保留酶抑制區(qū)的多胺基部分,以提高化合物抗癌活性;保留MS-275的苯甲酰胺結構,以降低化合物毒性、提高選擇性;結合課題組合成的HDAC抑制劑ben-124的研究,在酶結合區(qū)保留引入嘧啶基團的設計。結合方式已經(jīng)闡
　　本文共合成8個新的化合物,所有目標化合物均未見文獻報道,其結構經(jīng)過核磁共振氫譜鑒