反流性食管炎的流行特征及遺傳易感性分析.pdf

1、1.背景及目的：食管癌(esophageal carcinoma,EC)是世界上六大惡性腫瘤之一,中國是世界上食管癌發(fā)病率和死亡率最高的國家。中國的食管癌大部分都是食管鱗癌,而西方的食管癌中腺癌占主要部分,這提示中西方食管癌的發(fā)病模式可能存在著不同。在西方,反流性食管炎→Barrett's食管→食管腺癌被認(rèn)為是食管腺癌的典型發(fā)病模式,所以反流性食管炎也被認(rèn)為是食管腺癌的一種癌前狀態(tài)。近年來,反流性食管炎在中國的發(fā)病率也有增高的趨勢,因而

2、也越來越引起了人們的重視。而關(guān)于反流性食管炎的報道甚少,尤其是是關(guān)于其分子機(jī)制方面的報道是少之甚少。本研究旨在通過對反流性食管的流行病學(xué)特征的分析,以進(jìn)一步對其分子機(jī)制研究,為中西方對反流性食管炎不同發(fā)病模式的研究打下一定的基礎(chǔ)。
　　 本研究采用全基因組關(guān)聯(lián)分析(Genome wide association study,GWAS)方法,通過對選定的某病例組和對照組,比較基因組內(nèi)選定的單核苷酸多態(tài)性(Single nucleo

3、tide polymorphism,SNP)的等位基因或者基因型頻率在病例組和對照組間的差異。GWAS技術(shù)現(xiàn)在已發(fā)展的很成熟,我們課題組曾利用GWAS報道了PLCE1及c20orf54基因多態(tài)性為食管癌的易感位點(diǎn)。
　　 本研究旨在通過對病例組和對照組的選定組的基因組內(nèi)單核苷酸多態(tài)性(Single nucleotide polymorphism,SNP)位點(diǎn)的基因型及等位基因分布的分析,分析與中國人反流性食管炎高度易感密切相關(guān)的

4、基因。
　　 2.材料與方法:
　　 2.1 研究對象
　　 2009年4月至2010年10月30號在鄭州大學(xué)一附院、河南省人民醫(yī)院、濮陽市人民醫(yī)院、信陽市人民醫(yī)院、商丘人民醫(yī)院、安陽腫瘤醫(yī)院、長治醫(yī)學(xué)院附屬和平醫(yī)院、首醫(yī)同仁醫(yī)院、內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)院等共15家醫(yī)院門診行胃鏡檢查共33375例,其中診斷為RE共915例。同時從我們課題組GWAS一期中選取271例病例組及432例對照組進(jìn)行基因組關(guān)聯(lián)分析。其中病例組271例

5、(男/女,204/67,45±3);對照組432例(男/女,230/202,42±5)所有研究對象都經(jīng)胃鏡檢查。
　　 2.2 數(shù)據(jù)來源
　　 ADAMTS5基因基因多態(tài)性rs2830856位點(diǎn)基因分型(CC、CT、TT)資料均來源于本課題組全基因組關(guān)聯(lián)分析的Illumina610芯片和Sequenom芯片基因分型數(shù)據(jù)。
　　 2.3 統(tǒng)計學(xué)處理
　　 本研究采用SPSS17.0軟件對資料進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析,

6、統(tǒng)計方法采用卡方檢驗,統(tǒng)計結(jié)果的顯著性檢驗水準(zhǔn)α=0.05,相對危險度用優(yōu)勢比(Odds Ratio,OR)以及95％可信區(qū)間(95％Confidence Interval,95％CI)來評價。首先,將病例組和對照組按年齡、性別、家族史進(jìn)行分層;然后,分別將各組間和組內(nèi)的基因型和等位基因頻率進(jìn)行比較分析。
　　 3.結(jié)果：
　　 3.1 反流性食管炎的流行特征分析結(jié)果
　　 3.1.1 不同性別之間的RE檢出率<

7、br>　　 門診行胃鏡檢查共33375,檢出RE915例,RE的檢出率是2.74％(915/33375例),其中女性1.47％(249/16723例),男性3.94％(646/16403例);男女檢出率相比差異具有顯著統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.05)。
　　 3.1.2 不同年齡組的RE檢出率按照年齡分為青年組(＜40歲)為2.33％(190/17235),中年組(40-59歲)為3.03％(439/14490),老年組(＞59歲)

8、為4.65％(262/5639);三組間檢出率差異顯著(P＜0.05),各兩組間檢出率差異顯著(P＜0.01)。
　　 3.1.3 食管癌高中低發(fā)區(qū)RE的檢出率
　　 高發(fā)區(qū)1.53％(182/11913例),低發(fā)區(qū)3.37％(694/20621例);兩組間檢出率差異顯著(P＜0.05),其余各兩組問檢出率差異顯著(P＜0.01)。
　　 3.1.4 不同BMI組的RE的檢出率
　　 偏低組1.49％(1

9、9/1271例),正常組1.68％(126/7509例),超重及肥胖組2.8％(130/4646例);各組間檢出率差異明顯(P＜0.05),超重與正常組間檢出率差異明顯(P＜0.017),偏瘦組和正常組檢出率差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.017),肥胖和偏瘦組檢出率差異顯著(P＜0.017)。
　　 3.1.5 不同血型RE的檢出率
　　 A型2.45％(105/4287),B型2.14％(108/5057),AB型2.8

10、2％(47/1666),O型2.31％(111/4801);四組間差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05),任意兩個血型之間差異均沒有統(tǒng)計學(xué)意義(P均＞0.05)。
　　 3.2 反流性食管炎的基因易感性分析結(jié)果
　　 3.2.1 病例組與對照組的AADAMTS5基因的rs2830856基因型總體分布差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(x2=9.423,df=2,P=0.009),病例組與對照組的等位基因分布頻率差異亦具有統(tǒng)計學(xué)意義(x2=7

11、.73,df=1,P=0.005,OR=1.37,95％CI(1.097-1.714))。
　　 3.2.2 RE組TT/CT基因型和T等位基因的頻率均顯著高于對照組,TT和CT基因型及T等位基因可能是RE的危險因子。
　　 3.2.3 按性別進(jìn)行分層分析,結(jié)果顯示:男和女性人群中,該位點(diǎn)的基因型頻率在RE組和對照組分布差異均無統(tǒng)計學(xué)差異(x2=4.218,P=0.121;x2=3.111,P=0.211)。該位點(diǎn)的等位

12、基因分布差異亦無統(tǒng)計學(xué)差異(x2=3.26,P=0.071,OR=1.29,95％CI(0.978-1.702);x2=0.758,P=0.384,OR=0.837,95％CI(0.561-1.249))。
　　 3.2.4 按年齡進(jìn)行分層分析,結(jié)果顯示:＜40歲、40-59歲及＞59歲人群中,該位點(diǎn)的基因型頻率在RE組和對照組比較,＜40歲差異有統(tǒng)計學(xué)意義,40-59、＞59歲人群該位點(diǎn)的基因頻率在病例組和對照組均無統(tǒng)計學(xué)意義

13、(x2=10.831,P=0.004;x2=3.556,P=0.169;x2=1.232,P=0.54)。三個年齡段該位點(diǎn)的等位基因差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義(x2=0.358,P=0.55,OR=0.857,95％CI:0.517-1.421);x2=2.459,P=0.117,OR=1.281,95％CI(0.94-1.745);x2=0.437,P=0.508,OR=1.149,95％(0.761-1.736))。提示該位點(diǎn)對RE遺傳易感

14、性僅對低年齡組存在差異。
　　 3.2.5 家族史陽性患者與對照組比較,rs2830856位點(diǎn)基因型分布差異有統(tǒng)計學(xué)意義,等位基因分布差異無統(tǒng)計學(xué)意義(x2=5.65,df=2,P=0.059;x2=0.758,df=1,P=0.015,OR2.212,95％CI:1.157-4.229)。家族史陰性患者與對照比較rs2830856位點(diǎn)基因型分布差異有統(tǒng)計學(xué)意義,等位基因分布差異無統(tǒng)計學(xué)意義(x2=24.967,df=2,P=0

15、.083;x2=4.18,df=1,P=0.041,OR=1.287,95％CI:1.01-1.64)。而家族史陽性及陰性的患者的基因型及等位基因中T基因所占的比例低于對照組。
　　 3.2.6 男女患者間rs2830856位點(diǎn)基因型分布差異無統(tǒng)計學(xué)意義,等位基因分布差異有統(tǒng)計學(xué)意義(x2=4.16,df=2,P=0.125;x2=3.98,df=1,P=0.046,OR=1.496,95％CI:1.006-2.225)。

16、>　　 3.2.7 ＜45歲,40-59歲、和＞59歲組發(fā)病患者間rs2830856位點(diǎn)基因型和等位基因分布差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(x2=4.341,df=2,P=0.362;x2=3.557,P=0.169)。比較各發(fā)病年齡段ADAMTS5基因rs2830856位點(diǎn)基因型頻率無顯著性差異(x2=3.557,P=0.169)
　　 3.2.8 家族史陽性患者和陰性患者間rs2830856位點(diǎn)基因型和等位基因分布差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(

17、x2=2.16,df=2,P=0.339;x2=2.050,df=1,P=0.152,OR=1.547,95％CI(0.848-2.823)。
　　 4.結(jié)論：
　　 4.1 男性易發(fā)反流性食管炎
　　 4.2 老年人易發(fā)反流行食管炎
　　 4.3 肥胖者易發(fā)反流性食管炎
　　 4.4 反流性食管炎的發(fā)生與血型沒有相關(guān)性
　　 4.5 ADAMTS5基因rs2830856遺傳多態(tài)性與中國人