基因多態(tài)性、西咪替丁和性別因素對順鉑腎毒性的影響.pdf

1、實驗目的:
　　 本課題通過對中國臨床順鉑適應癥患者進行基因測序，探尋SLC22A2基因808G＞T突變在中國癌癥患者中的突變頻率;分析不同基因型和不同用藥方案的患者化療前后腎功能指標的變化，考察SLC22A2基因808G＞T突變和西咪替丁對順鉑腎毒性的影響;并在基因型和用藥方案相同的條件下，分析不同性別患者化療前后的腎功能指標變化，考察性別因素對順鉑腎毒性的影響。
　　 實驗方法:
　　 采用聚合酶鏈反應(PC

2、R)對123名中國癌癥患者DNA中OCT2表達基因SLC22A2的部分片段進行擴增，并進行基因測序，按照第808位點的堿基不同，將患者分為野生型(GG)和突變型(GT/TT)。再依據(jù)用藥方案的不同，將患者分為順鉑單藥組(n=55)和西咪替丁聯(lián)合用藥組(n=68)。收集患者化療前血樣并測定三個腎功能指標血漿尿素氮(BUN)、血清肌酐(SCr)和胱抑素C的濃度，作為基礎值，繼續(xù)收集患者化療一周期后(21天)血樣，用相同的方法測定BUN、SC

3、r和胱抑素C的濃度，以化療前后三個腎功能指標的濃度變化值作為衡量順鉑腎毒性的標準。結合性別、基因型和用藥方案等因素，對不同組患者化療前后腎功能指標的濃度差值進行統(tǒng)計學分析，考察OCT2基因多態(tài)性、西咪替丁和性別因素對順鉑腎毒性的影響。
　　 實驗結果:
　　 通過對123名中國臨床癌癥患者血樣DNA的基因型分析，在SLC22A2基因808位點共發(fā)現(xiàn)三種突變基因型:G/G(n=90)、G/T(n=30)、T/T(n=3)，

4、T等位基因頻率約為14.6％，與在其他種族人群中的突變率基本一致。在不同分組的患者之間，化療前后BUN和SCr水平變化均無統(tǒng)計學差異。在相同基因型和用藥方案的不同性別的患者中，化療前后胱抑素C水平變化也沒有顯著地統(tǒng)計學差異(P＞0.05)，說明順鉑腎毒性與性別因素無關。而在不同基因型患者中，化療前后胱抑素C水平變化受基因突變的顯著影響(P=0.009)，基因突變型患者(G/T、T/T)化療前后胱抑素C水平變化明顯低于野生型患者(G/G)

5、，說明順鉑腎毒性可能與SLC22A2基因808G＞T突變有關，突變型患者臨床順鉑腎毒性較野生型患者低。同時胱抑素C水平變化還受西咪替丁聯(lián)合用藥的影響(P=0.032)，西咪替丁聯(lián)合用藥組患者化療前后胱抑素C水平變化明顯低于順鉑單獨用藥組患者，說明西咪替丁對順鉑腎毒性具有防護作用。但是，在基因突變型相同、用藥方案不同的兩組患者中，這種趨勢不存在，西咪替丁聯(lián)合用藥組患者化療前后胱抑素C水平變化與順鉑單獨用藥組患者沒有顯著的統(tǒng)計學差異，說明西

6、咪替丁對順鉑腎毒性的防護作用與SLC22A2基因808G＞T突變有關，該防護作用依賴于OCT2表達基因SLC22A2的完整性。
　　 結論:
　　 在中國癌癥患者中存在OCT2表達基因SLC22A2808G＞T突變，T等位基因頻率約為14.6％。胱抑素C是比BUN和SCr更敏感的早期腎損傷監(jiān)測指標。本實驗首次以胱抑素C水平變化作為腎功能指標考察了SLC22A2808G＞T突變以及西咪替丁和性別因素對順鉑腎毒性的影響，研究