通脈微丸多元釋藥系統(tǒng)的構(gòu)建.pdf

1、復(fù)方用藥是中藥的一大特色,復(fù)方的本質(zhì)是多組分。中藥多組分的劑型設(shè)計(jì)必須考察組分的性質(zhì),因此以體現(xiàn)中醫(yī)藥整體觀和中藥多組分特點(diǎn)的劑型一“中藥多元釋藥系統(tǒng)”是科學(xué)的合理的選擇。研究發(fā)現(xiàn),中藥組分由于具有多成分,其性質(zhì)的研究有別于單體成分的研究方法,所制備的多元釋藥系統(tǒng)是一種多成分多單元的復(fù)雜體系,其設(shè)計(jì)的科學(xué)性和合理性評價(jià)方法也不同于化學(xué)制劑。本文以考察中藥組分的溶解性、滲透性構(gòu)建中藥組分的生物藥劑學(xué)分類體系,以提高中藥生物利用度為核心,運(yùn)

2、用多種制劑技術(shù)改善中藥多組分的性質(zhì)缺陷,同時(shí)兼顧中醫(yī)病癥的輕重緩急,標(biāo)本虛實(shí),采用多元化的釋藥方式構(gòu)建中藥多元釋藥系統(tǒng),最終達(dá)到強(qiáng)化組分藥性,優(yōu)化組分協(xié)同的中藥制劑新模式。全文共分為7章。
　　 第一章對中藥多元釋藥系統(tǒng)的內(nèi)涵進(jìn)行深入解析,重點(diǎn)總結(jié)了提高中藥組分生物利用度的技術(shù)類型,技術(shù)的聯(lián)合形式,中藥多元釋藥系統(tǒng)的評價(jià)方法等相關(guān)文獻(xiàn)研究?？偨Y(jié)了本文的模型藥物通脈復(fù)方抗心肌缺血的物質(zhì)基礎(chǔ)相關(guān)文獻(xiàn),為通脈復(fù)方多元釋藥系統(tǒng)的構(gòu)建奠定

3、了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。
　　 第二章對通脈復(fù)方以組分形式制劑的合理性進(jìn)行評價(jià),采用結(jié)扎大鼠冠脈左前降支形成心肌缺血模型,考察不同藥物對大鼠心肌缺血時(shí)心電圖ST段抬高的抑制作用,同時(shí)結(jié)合血清LDH、AST、CK的含量變化,探討優(yōu)化組分與傳統(tǒng)湯劑的抗心肌缺血能力。結(jié)果優(yōu)化組分相對湯劑對大鼠心肌缺血時(shí)心電圖ST段抬高具有更強(qiáng)的抑制作用,血清中LDH、AST、CK含量顯著降低(P<0.05),表明通脈復(fù)方經(jīng)過優(yōu)化所得到的組分相比傳統(tǒng)的湯劑具有更

4、好的抗心肌缺血能力。
　　 第三章分析方法的建立以及通脈復(fù)方組分的生物藥劑學(xué)分類研究。應(yīng)用紫外分光光度法建立了通脈復(fù)方葛根黃酮組分、丹參酚酸組分、川芎酚酸組分、丹參酮組分的含量測定方法；應(yīng)用HPLC建立同時(shí)測定通脈復(fù)方中葛根素、丹酚酸B、阿魏酸、丹參酮ⅡA的方法。所建立的方法簡便、可靠,滿足通脈復(fù)方樣品的分析要求,為進(jìn)一步制劑研究提供了可靠而適用的分析和評價(jià)手段。
　　 測定了通脈復(fù)方組分在水和不同pH磷酸鹽緩沖液中的平

5、衡溶解度,結(jié)果表明,葛根黃酮組分按照2010版藥典對溶解度的劃分屬于微溶,丹參酮組分屬于極微溶解,丹參酚酸和川芎酚酸溶解性較好。在磷酸鹽緩沖液中的隨著pH值的升高葛根黃酮平衡溶解度有上升的趨勢,在考察的范圍內(nèi)當(dāng)pH為7.8時(shí)達(dá)到最高,溶解度為9754μg·mL-1,在純水中的平衡溶解度為4925μg·mL-1；丹參酮平衡溶解度有下降的趨勢,在pH1.2-6.5之間時(shí)較為平穩(wěn),溶解度相對較高為428.4μg·mL-1～465.2μg·mL

6、-1,在純水中平衡溶解度為397.2μg·mL-1；丹參酚酸有上升的趨勢,當(dāng)pH為7.8時(shí)達(dá)到最高,溶解度為24.28μg·mL-1,在純水中的平衡溶解度為16.03mg·mL-1；川芎酚酸有上升的趨勢,當(dāng)pH為7.8時(shí)達(dá)到最高,溶解度為18.79mg·mL-1,在純水中的平衡溶解度為12.37mg·mL-1。
　　 藥物吸收需要適宜的水溶性和脂溶性,以便能透過生物膜脂質(zhì)雙分子層。正辛醇／水和正辛醇／緩沖液分配系數(shù)在預(yù)測藥物定量

7、結(jié)構(gòu)-吸收上具有重要意義。logP反映了藥物的親水親油性,是用于藥物預(yù)測跨膜被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的重要參數(shù),logP在2～3內(nèi)吸收良好,采用經(jīng)典的搖瓶法測定了通脈復(fù)方組分群的油水分配系數(shù),結(jié)果表明丹參酚酸和川芎酚酸組分logP在pH1.2～6.5時(shí)在1～2之間,預(yù)測吸收良好,在堿性條件下logP值較小,提示將其制備成速釋單元,使其在胃腸道部分停留時(shí)間較長能夠增加其吸收；葛根黃酮logP小于1,預(yù)測其不易于吸收,并且在堿性條件下logP小于0,因此制

8、備成速釋單元,延長其在酸性條件下的停留時(shí)間有利于吸收；丹參酮logP較大,在堿性條件下適中,做成緩釋單元有利于其吸收。
　　 第四章運(yùn)用多元制劑技術(shù)構(gòu)建通脈微丸多元釋藥系統(tǒng),采用了擠出滾圓法制備微丸技術(shù),固體分散技術(shù),緩釋技術(shù),重點(diǎn)解決難溶性組分葛根黃酮和丹參酮組分的釋藥問題,改善各個(gè)組分的性質(zhì),增加其吸收利用,以期提高其生物利用度,同時(shí)根據(jù)中醫(yī)治病法則,將主要用于疏通血管的葛根黃酮組分,丹參酚酸組分,川芎酚酸組分設(shè)計(jì)成速釋單元

9、,使能夠迅速釋放以指標(biāo),用于保護(hù)心肌細(xì)胞的丹參酮組分設(shè)計(jì)成緩釋單元,使其能夠緩慢釋放持久保護(hù)心肌細(xì)胞,兩者速效與長效結(jié)合達(dá)到標(biāo)本兼治的目的。
　　 第五章對通脈微丸多元釋藥系統(tǒng)的釋藥特性進(jìn)行評價(jià),采用分總式評價(jià)模式,先對單個(gè)單元進(jìn)行釋藥評價(jià),結(jié)果表明葛根黃酮釋藥單元、丹參酚酸釋藥單元、川芎酚酸釋藥單元在10min內(nèi)能夠釋放70％以上,丹參酮釋藥單元在12h內(nèi)具有緩釋的特點(diǎn)。對整合后的多元釋藥系統(tǒng)進(jìn)行評價(jià),比較葛根素、丹酚酸B、阿

10、魏酸三種溶出曲線的相似性,計(jì)算兩兩之間的f2相似因子,葛根素和丹參B相似因子為67.06,葛根素和阿魏酸相似因子為92.23,阿魏酸和丹酚酸B相似因子為66.54,結(jié)果表明三者之間具有相似性,能夠達(dá)到同步釋放；丹參酮釋藥單元在12h內(nèi)具有緩釋的特點(diǎn),符合多元化釋藥設(shè)計(jì)要求。
　　 對比各單元釋藥特性與整合之間相比,Td和T50無顯著性的差異,說明各釋藥單元之間溶出無相互影響。
　　 第六章通脈微丸多元釋藥系統(tǒng)體內(nèi)生物利用