組胺N-甲基轉(zhuǎn)移酶的遺傳藥理學(xué)研究.pdf

1、我們先前的初步研究表明紅細(xì)胞HNMT活性在中國(guó)漢族人群中呈正態(tài)分布,個(gè)體差異達(dá)5.5倍,而且存在顯著的性別差異(男>女).為了進(jìn)一步闡明導(dǎo)致HNMT酶活性個(gè)體差異的遺傳及非遺傳因素,以及HNMT遺傳多態(tài)性與疾病易感性的關(guān)系,我們對(duì)HNMT進(jìn)行了一系列的深入研究并將結(jié)果在該論文中逐一報(bào)告.首先,我們研究了HNMT基因C314T和A595G兩個(gè)潛在的錯(cuò)義突變?cè)谥袊?guó)人群中的發(fā)生頻率及其與HNMT酶活性表型的相關(guān)性;隨后,我們采用直接測(cè)序法對(duì)H

2、NMT基因編碼區(qū)及相關(guān)調(diào)控區(qū)域內(nèi)的單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism,SNP)分布及其連鎖不平衡關(guān)系進(jìn)行了系統(tǒng)的分析,并通過(guò)基因型—表型相關(guān)分析對(duì)新篩選到的多個(gè)高頻突變位點(diǎn)進(jìn)行了初步的功能分析;其次,我們考察了年齡及女性月經(jīng)周期兩種生理因素對(duì)紅細(xì)胞HNMT活性的影響;然后,我們對(duì)新篩選到的3個(gè)常見SNP建立了簡(jiǎn)便的PCR-RFLP基因分型方法,并以C314T和這些新的SNPs為遺傳標(biāo)記,采用病例

3、一對(duì)照研究的分子流行病學(xué)方法探討了HNMT基因多態(tài)性與原發(fā)性高血壓病和潰瘍病易感性之間的關(guān)系;最后,我們還對(duì)人類膜結(jié)合型HNMT異構(gòu)體的存在可能性進(jìn)行了初步探討.這一系列研究的結(jié)果表明:(1)C314T突變是中國(guó)人群中具有功能意義的常見SNP,但其發(fā)生頻率顯著低于美國(guó)人群,而且該突變也不能完全解釋人群中HNMT酶活性表型的個(gè)體差異.(2)在中國(guó)漢族人群中發(fā)現(xiàn)HNMT基因存在6個(gè)常見SNP(T-1637C、T-463C、C-41 1T、C

4、314T、A939G和A1097T),其中T-1637C、C-411T和A1097T為首次報(bào)道,這些SNPs之間大多處于連鎖不平衡狀態(tài),基因型—表型相關(guān)分析表明T-1 637C(或T-463C)和A939G(或A1097T)可能在一定條件下具有功能意義;(3)HNMT酶活性及其性別差異受到年齡因素的顯著影響,兒童的HNMT酶活性顯著低于成年人,HNMT酶活性的性別差異僅存在于青年人群中;(4)HNMT酶活性受到女性月經(jīng)周期的影響,月經(jīng)期

5、的HNMT酶活性顯著低于排卵期和黃體期,而且HNMT酶活性與體內(nèi)雌激素水平之間存在顯著相關(guān);(5)高血壓病患者的C314T突變頻率顯著低于正常對(duì)照,提示與HNMT低酶活性或高組胺水平相關(guān)的C314T功能突變可能作為高血壓病的保護(hù)因素;(6)以T-1637C、C-411T、C314T和A1097T四個(gè)代表性SNP及其所構(gòu)成的單倍型(haplotype)為遺傳標(biāo)記,未發(fā)現(xiàn)HNMT基因多態(tài)性與潰瘍病易感性之間存在相關(guān)性;(7)在紅細(xì)胞裂解液制