環(huán)氧合酶-2抑制劑西米考昔和魯米考昔的合成研究.pdf

1、非甾體抗炎藥(NSAIDs)已經(jīng)成為治療炎癥和疼痛的首選藥物。由于NSAIDs對(duì)兩種環(huán)氧合酶(COX)的抑制沒(méi)有選擇性導(dǎo)致其在發(fā)揮療效時(shí)常伴有嚴(yán)重的副反應(yīng)，例如胃穿孔、胃出血、潰瘍等。當(dāng)人們認(rèn)識(shí)誘導(dǎo)性COX-2在炎癥過(guò)程中的作用后，開發(fā)選擇性COX-2抑制劑成為熱門領(lǐng)域之一。 本文主要研究西米考昔和魯米考昔的合成。西米考昔(cimicoxib, UR-8880)化學(xué)名：4-[4-氯-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-咪唑]苯

2、磺酰胺，由J. Uriach&Cia. SA 公司研究開發(fā)，處于Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段，評(píng)價(jià)口服給藥治療銳痛和骨關(guān)節(jié)炎的效果。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，西米考昔具有優(yōu)異的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)并且對(duì)心血管和神經(jīng)系統(tǒng)安全。臨床試驗(yàn)研究表明，在服用西米考昔高劑量的情況下，患者對(duì)西米考昔具有良好的胃腸耐受性。 魯米考昔化學(xué)名：2-[2-(2-氯-6-氟苯氨基)-5-甲苯基]乙酸，由瑞典Novatis AG公司研究開發(fā)的一種選擇性COX-2抑制劑。自2003年

3、在墨西哥首次批準(zhǔn)上市以來(lái)，已在55個(gè)國(guó)家批準(zhǔn)銷售，作為骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銳痛和痛經(jīng)的長(zhǎng)期用藥治療。美國(guó)FDA批準(zhǔn)其用于骨關(guān)節(jié)炎、銳痛和痛經(jīng)，推薦劑量為100 mg/天或200 mg/天。自上市以來(lái)未見魯米考昔引起嚴(yán)重心血管疾病案例的報(bào)道，本藥物還未在我國(guó)上市。 在參照相關(guān)文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，通過(guò)反復(fù)實(shí)驗(yàn)，我們制備得到西米考昔并作了以下改進(jìn)： 1. 在合成N-叔丁基對(duì)乙酰氨基苯磺酰胺的反應(yīng)中，以乙二醇二甲醚和正庚烷組成

4、的混合溶劑代替乙二醇二甲醚單一溶劑，前者與后者的收率相當(dāng)，但溶劑費(fèi)用降低。 2. 得到的N-叔丁基對(duì)乙酰氨基苯磺酰胺不需文獻(xiàn)報(bào)道的真空干燥，可在陰涼處晾干或直接用于下一步反應(yīng)，不影響收率，簡(jiǎn)化了操作。 3. 用本文的方法合成N-叔丁基對(duì)氨基苯磺酰胺，收率從60.5％(以對(duì)乙酰氨基苯磺酰氯計(jì))提高到74.4％。 4. 我們摸索出一種行之有效的方法合成中間體N-(3-氟-4-甲氧基芐叉)-4-(叔丁氨基磺酰基)

5、苯胺：以無(wú)水乙醇為溶劑，乙酸酐作催化劑，回流反應(yīng)10小時(shí)，此方法的收率雖不及文獻(xiàn)報(bào)道，但反應(yīng)時(shí)間遠(yuǎn)少于文獻(xiàn)報(bào)道。 5. 使用本文的方法合成1-(叔丁氨基磺酰苯基)-5-(3-氟-4-甲氧苯基)咪唑和1-(叔丁氨基磺酰苯基)-4-氯-5-(3-氟-4-甲氧苯基)咪唑，產(chǎn)物為白色固體，不同于文獻(xiàn)報(bào)道的奶油狀固體。 6. 本文制備4-[4-氯-5-(3-氟-4-甲氧苯基)咪唑-1-基]苯磺酰胺時(shí)未使用6 N NaOH溶液調(diào)

6、節(jié)反應(yīng)后溶液的pH值，直接使用水、氯仿洗滌，重結(jié)晶得純品，簡(jiǎn)化了操作。另外改用60％乙醇水溶液代替乙腈重結(jié)晶，毒性減小，價(jià)格降低。西米考昔結(jié)構(gòu)經(jīng)核磁共振氫譜(1H-NMR)、核磁共振碳譜(13C-NMR)、紅外光譜(IR)、質(zhì)譜(MS)和元素分析表征。 本文方法合成西米考昔的總收率為42.4％，高于文獻(xiàn)報(bào)道，而且原料易得、價(jià)格便宜、反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)單，可為工業(yè)化生產(chǎn)提供參考。 我們合成了魯米考昔，并在實(shí)驗(yàn)中作了以下

7、改進(jìn)： 1. 我們以對(duì)甲苯胺為起始原料經(jīng)酰胺化反應(yīng)、Williamson synthesis和Smiles-rearrangement兩步“一勺燴”法合成重要中間體N-(2-氯-6-氟苯基)-4-甲苯胺。 2. 在合成N-(2-氯-6-氟苯基)-4-甲苯胺時(shí)，在不影響反應(yīng)收率的情況下我們用甲醇鈉粉末代替甲醇鈉甲醇溶液，不但簡(jiǎn)化了操作而且節(jié)約了甲醇，反應(yīng)時(shí)間縮短。 3. 制備N-(2-氯-6-氟苯基)-N-氯乙

8、?；?4-甲苯胺時(shí)，我們用無(wú)水乙醇代替異丙醇，不影響收率，但節(jié)約了成本。 4. 在合成N-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基吲哚-2-酮時(shí)，我們使用輔助催化劑還原鐵粉后，反應(yīng)收率從80％提高到85.1％。 5. 文獻(xiàn)制備N-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基吲哚-2-酮時(shí)，反應(yīng)完成后使用甲苯提取產(chǎn)物，再用重結(jié)晶的方法純化粗品，我們將反應(yīng)產(chǎn)物直接傾入碎冰與濃鹽酸的混合物中，攪拌后得粗品，用80％甲醇水溶液重結(jié)晶。我們的處理