聚磷酸酯嵌段共聚物的合成及其作為藥物載體的研究.pdf

1、藥物輸送系統(tǒng)能夠減少藥物降解及損失，降低藥物副作用，提高生物利用度，因而對它的研究越來越受到廣泛的重視。兩親性生物相容性可降解高分子由于其獨特的結(jié)構(gòu)，可以在水中自組裝，形成各種形式的聚集體，如膠束、囊泡等。這些聚集體可以包載藥物分子，并逐漸成為藥物輸送載體的重要研究領(lǐng)域。
　　 聚磷酸酯是一種生物相容性好、易修飾和官能化的生物可降解高分子，在醫(yī)用生物材料領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用，是一種優(yōu)良的藥物載體材料。本文基于聚磷酸酯材料，成功合成

2、了一系列兩親性共聚物，對其組成和結(jié)構(gòu)作了表征，并研究了其在水溶液中的自組裝行為；以紫杉醇為模型藥物，研究了其對疏水性藥物的裝載和釋放性質(zhì)。具體工作內(nèi)容如下：
　　 第一，以異辛酸亞錫為催化劑，4-臂星形聚己內(nèi)酯(ssPCL)為大分子引發(fā)劑，通過環(huán)狀磷酸酯單體的開環(huán)聚合反應(yīng)合成了一系列4-臂星型兩親性嵌段共聚物(ssPCL-PEEP)。通過改變引發(fā)劑和單體投料比調(diào)節(jié)聚合物的組成，并利用凝膠滲透色譜(GPC)、NMR和FT-IR等進

3、行了表征。以重水為溶劑的1H NMR譜和熒光探針法證明這些兩親性共聚物在水溶液中自組裝成以PCL為核、PEEP為殼的膠束，其臨界膠束濃度約在5.74×10-4 g L-1到3.87×10-3 g L-1之間。研究了ssPCL-PEEP對疏水性抗腫瘤藥物紫杉醇的包載及釋放，其載藥量在1.62％-3.46％之間；在藥物釋放的初期有微弱的“暴釋”現(xiàn)象，隨著時間的延長，藥物釋放速率相對變慢，在400 h后釋放達到平衡，藥物累積釋放量達到總量的7

4、0％。此外，體外細胞毒性試驗顯示這一系列星型聚合物膠束具有良好的生物相容性。該星型聚合物膠束在疏水性藥物輸運載體領(lǐng)域上有潛在應(yīng)用前景。
　　 第二，以異辛酸亞錫為催化劑，聚羥基丁酸酯(PHB-diol)為大分子引發(fā)劑，通過環(huán)狀磷酸酯單體的開環(huán)聚合反應(yīng)制備了一系列生物可降解的兩親性三嵌段共聚物聚磷酸酯-聚羥基丁酸酯-聚磷酸酯(PEEP-b-PHB-b-PEEP)。通過GPC、1H NMR、13C NMR和31p NMR對嵌段共聚物

5、的化學(xué)結(jié)構(gòu)進行表征，實驗結(jié)果表明可以通過引發(fā)劑和單體投料比來控制聚合物的組成。以熒光探針技術(shù)、透射電子顯微鏡(TEM)、1H NMR和動態(tài)光散射分析證明了聚合物在水溶液可以形成直徑50-200 nm左右的以PHB為核、PEEP為殼的球狀膠束。臨界膠束濃度約為5×10-3-30×10-3g L-1之間。選用紫杉醇為模型藥物，研究了聚合物膠束對疏水性藥物的包載及釋放行為：聚合物的藥物包載量DLC％在0.117-4.62％之間;聚合物膠束可以

6、延緩紫杉醇的釋放，在釋放初期，有“暴釋”現(xiàn)象的出現(xiàn)，隨著時間的延長，藥物釋放速率相對變慢，300 h后釋放達到平衡，累積釋放量約為70％。此外，體外細胞毒性實驗顯示這一系列兩親性三嵌段共聚物膠束具有良好的生物相容性。
　　 第三，研究了上述兩親性三嵌段聚合物PEEP-b-PHB-b-PEEP的結(jié)構(gòu)和性能關(guān)系。廣角X射線衍射和FT-IR分析實驗結(jié)果表明含有PEEP組分較高的聚合物呈現(xiàn)非晶狀態(tài)，并且結(jié)晶度下降。偏光顯微鏡觀察聚合物P

7、EEP-b-PHB-b-PEEP在熔融結(jié)晶過程，隨者引入PEEP鏈長的增加，形成球晶的尺寸減小，個數(shù)增多，且條紋更加不明顯。熱重分析表明PEEP-b-PHB-b-PEEP相比純PHB的分解溫度有所降低。
　　 第四，對含羥基側(cè)基的嵌段共聚物聚己內(nèi)酯-聚磷酸酯(PCL-b-PHEP)進行糖基接枝修飾，側(cè)鏈上接枝D-葡萄糖基，制備了聚合物PCL-b-PHEP-g-GA。通過1H NMR表征了其化學(xué)結(jié)構(gòu)及組成。葡萄糖基的接枝率通過改變

8、羥基活化的數(shù)目進行調(diào)節(jié)。聚合物在水中可組裝成膠束結(jié)構(gòu)的聚集體，其臨界膠束濃度在0.08-0.13 g L-1之間，且隨著接枝糖基的數(shù)目的增多而增大。采用紫杉醇為模型藥物包載到聚合物中，其DLC％在1.4-2.46％之間；在釋放初期，有“暴釋”現(xiàn)象的出現(xiàn)，隨著時間的延長，藥物釋放速率相對變慢，300 h后釋放達到平衡，此時約有70％的藥物釋放。葡萄糖基與伴刀豆素蛋白(Con A)相互作用，使PCL-b-PHEP-g-GA膠束與ConA形成