熱休克蛋白降低AD樣微管相關(guān)蛋白tau的磷酸化及其機(jī)制的研究.pdf

1、熱休克蛋白（heat shock protein，HSP）是一種重要的分子伴侶（Chaperone），它們參與輔助蛋白質(zhì)合成、折疊、轉(zhuǎn)運(yùn)以及定位等過(guò)程，并且在協(xié)調(diào)蛋白質(zhì)水解、阻止蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊和聚積方面發(fā)揮重要作用。阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是最常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病，神經(jīng)元內(nèi)過(guò)度磷酸化的微管相關(guān)蛋白tau異常聚積形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)是其一個(gè)重要的病理特征。目前普遍認(rèn)為蛋白激酶（如GSK3、CDKo等）和磷

2、酸酯酶（如PP2A、PP1等）的動(dòng)態(tài)平衡對(duì)tau蛋白的磷酸化起著至關(guān)重要的作用，激酶活性異常升高、酯酶活性異常下調(diào)，都會(huì)導(dǎo)致tau蛋白磷酸化程度升高、溶解性降低，從而聚積形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)。最近研究發(fā)現(xiàn)在AD病人和轉(zhuǎn)tau基因AD動(dòng)物模型腦中，HSP水平降低，在細(xì)胞模型中特異性地誘導(dǎo)HSP表達(dá)，可以降低tau磷酸化水平。本研究利用酯酶特異性抑制劑花萼海綿誘癌素（Calyculin A，CA），構(gòu)建抑制酯酶活性的AD動(dòng)物模型。在該模型上，

3、通過(guò)特異性的HSP誘導(dǎo)劑，研究HSP降低AD動(dòng)物模型tau蛋白磷酸化水平的作用及其機(jī)制。我們的研究結(jié)果表明：1）HSP可以降低微管相關(guān)蛋白tau的PHF1位點(diǎn)（Ser396/404）磷酸化水平；2） HSP可以維持大鼠空間記憶的保留；3）HSP可以強(qiáng)化大鼠的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（Long—term potentiation，LTP）；4） HSP通過(guò)下調(diào)酯酶的抑制因子（I2PP2A、I2PP2A）上調(diào)酯酶的活性，從而調(diào)節(jié)tau蛋白的磷酸化水平。因