新藥Q808有關(guān)物質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究.pdf

1、目的：確定主要有關(guān)物質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)，建立有關(guān)物質(zhì)的HPLC檢查方法，并對(duì)其進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證,以滿足藥物檢查與新藥審批需要。同時(shí)對(duì)無機(jī)雜質(zhì)和殘留溶劑進(jìn)行檢測(cè)。
　　方法：以合成工藝中的中間體、副產(chǎn)物以及降解產(chǎn)物為研究對(duì)象，結(jié)合HPLC法確定有關(guān)物質(zhì)并對(duì)其進(jìn)行了分離，利用NMR、MS、HSQC、HMBC等光譜法解析有關(guān)物質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)。有關(guān)物質(zhì)測(cè)定色譜條件：色譜柱：Inertesil ODS-2(4.6×250mm,5μm)；流動(dòng)相：乙腈：

2、水=55:45；流速：1mL/min；柱溫：25℃；進(jìn)樣量：20μL；檢測(cè)波長(zhǎng)224nm。殘留溶劑檢查色譜條件：色譜柱：DB-1701（30m×0.32mm×0.25μm）；檢測(cè)器：氫火焰離子檢測(cè)器FID，F(xiàn)ID檢測(cè)器溫度：250℃；進(jìn)樣口溫度：220℃；檢測(cè)器溫度：250℃。柱溫：程序升溫，60℃保持5min,然后以10℃/min的速率升至160℃，再以20℃/min的速率升至240℃；載氣：氮?dú)?，流速?.32mL/min；分流比：

3、20:1；溶劑：DMSO；直接進(jìn)樣法進(jìn)樣，進(jìn)樣量10μL；外標(biāo)法檢測(cè)。根據(jù)2010版藥典方法對(duì)無機(jī)雜質(zhì)進(jìn)行檢測(cè)。
　　結(jié)果：所建立方法專屬性、耐用性以及方法學(xué)驗(yàn)證均符合要求。通過HPLC確定的含量范圍超過0.05％的主要有關(guān)物質(zhì)為，有關(guān)物質(zhì)1：鄰苯二甲酰肼（保留時(shí)間，2.5min），有關(guān)物質(zhì)2：中間體Ⅲ，（四唑呔嗪，保留時(shí)間，6.0min）和有關(guān)物質(zhì)3：合成反應(yīng)中產(chǎn)生的副產(chǎn)物(6-(2,4-二氯苯氧基)-四唑并[5,1-a]酞嗪，

4、保留時(shí)間，21.0min)，因有關(guān)物質(zhì)1在后幾批樣品中含量低于檢測(cè)限量，故不予報(bào)告只提供確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)的參考。有關(guān)物質(zhì)2、3的影響因子分別為0.98、1.08，所以采用不加校正因子的自身對(duì)照法。本研究中規(guī)定雜質(zhì)限量為：有關(guān)物質(zhì)2在Q808中含量不超過0.08%，有關(guān)物質(zhì)3的含量不超過0.07%，總有關(guān)物質(zhì)不得超過1.5%；有機(jī)溶劑殘留檢查中的甲醇、二氯甲烷和甲苯均在含量限度范圍內(nèi)，并進(jìn)行了方法學(xué)研究；本品氯離子雜質(zhì)含量不超過0.02%，