烏司他丁聯(lián)合小劑量激素對毛細血管滲漏綜合征療效研究.pdf

1、背景和目的：
　　頑固性低血壓，伴中心靜脈壓(Central Venous Pressure，CVP)持續(xù)較低的患者，目前在ICU較為常見。這種低血壓患者，大量補液也較難糾正，補液過程中，?？煽吹交颊咔蚪Y(jié)膜及全身水腫、肺水增多繼發(fā)嚴(yán)重低氧血癥，甚至可能引起多臟器功能障礙，補充充分膠體及晶體液后，還能檢測到血液濃縮和嚴(yán)重的低蛋白血癥。此時，這些患者可能已出現(xiàn)毛細血管滲漏綜合征(Capillary Leak Syndrome，CLS)

2、，這給臨床治療帶來非常大困難，有臨床報道顯示，CLS的臨床病死率可達10％-40％，但新治療方法和先進循環(huán)監(jiān)測手段的出現(xiàn)，使CLS轉(zhuǎn)復(fù)成為可能。根據(jù)CLS的演進過程和臨床表現(xiàn)，一般將其分二個時期:滲漏期和恢復(fù)期。滲漏期易因組織灌注不足導(dǎo)致MODS(Multiple Organ Dysfunctionsyndrome，MODS)或多臟器功能衰竭(Multiple Organ Failure，MOF);急性肺臟水腫和急性左心室衰竭是恢復(fù)期最

3、常見的并發(fā)癥，至于CLS的發(fā)病機制，目前大多數(shù)學(xué)者認為CLS其實就是全身炎癥反應(yīng)(Systemic In flammatory Response Syndrome，SIRS)的嚴(yán)重并發(fā)癥，其中較公認的發(fā)病機制，是細胞因子介導(dǎo)的血管內(nèi)皮學(xué)說。學(xué)說中認為，創(chuàng)傷、嚴(yán)重感染、缺血、休克、中毒等不僅會使免疫系統(tǒng)、補體系統(tǒng)紊亂，還會激活單核巨噬細胞系統(tǒng)，釋放大量腫瘤壞死因子-a，白介素-1、白介素-2及白介素-6，血小板活化因子，磷酯酶A2等促進炎

4、性細胞的炎癥因子，使血小板活化因子釋放，一氧化氮過度表達等，引起SIRS反應(yīng)，毛細血管內(nèi)皮嚴(yán)重受損，通透性明顯增加，導(dǎo)致血管內(nèi)血漿蛋白等大分子物質(zhì)滲漏到第三間隙，出現(xiàn)低蛋白血癥、有效循環(huán)血量減少等并發(fā)癥。一旦出現(xiàn)嚴(yán)重低蛋白血癥，胸、腹腔積液、全身進行性水腫，CVP及血壓降低等臨床綜合征，隨時可能發(fā)生多器官功能衰竭;一旦繼發(fā)CLS，患者病情會急劇惡化，增加治療難度，明顯升高病死率。在國內(nèi)外，CLS治療無特效措施，對選擇的藥物和治療方法仍存

5、爭議，主要治療包括改善血液循環(huán)、控制炎癥反應(yīng)、治療原發(fā)病三方面。
　　烏司他丁是由肝臟分泌的酸性糖蛋白，是一種廣譜蛋白酶抑制劑，也是人體內(nèi)源性抗炎物質(zhì)，可經(jīng)健康成年男性新鮮尿液中分離純化得到，具有穩(wěn)定溶酶體和細胞膜、調(diào)控炎性介質(zhì)、抑制氧自由基釋放、調(diào)節(jié)免疫等作用，有研究顯示烏司他丁呈劑量依賴性地抑制細胞外中性粒細胞彈性蛋白酶活性的同時，還抑制其在細胞內(nèi)的活性和中性粒細胞介導(dǎo)血管內(nèi)皮細胞損傷，從而降低毛細血管通透性。CLS在全身炎癥

6、反應(yīng)基礎(chǔ)上多會引起嚴(yán)重低血壓，患者早期應(yīng)用（8小時內(nèi)）小劑量氫化可的松(200～300mg/天iv)能及時糾正休克，同時小劑量糖皮質(zhì)激素可通過抑制細胞因子(IL-Ⅰ、IL-6，TNF-α等)、趨化因子(IL-8等)和粘附分子等促炎介質(zhì)的合成和釋放，抑制中性粒細胞游走粘附，抑制淋巴細胞增殖分化并促進其凋亡，保護血管內(nèi)皮細胞，減少炎性滲出達到強大的抗炎作用，因糖皮質(zhì)激素應(yīng)用劑量較小。又可避免大劑量激素應(yīng)用時引起的高血糖和相關(guān)性的免疫抑制引起

7、副作用，有許多研究支持單獨應(yīng)用烏司他丁、小劑量激素對CLS有治療作用，但烏司他丁聯(lián)合小劑量激素是否比單一應(yīng)用對CLS治療效果更好，目前尚不明確。本文研究旨在探討烏司他丁聯(lián)合小劑量激素對毛細血管滲漏的治療作用和安全性。
　　方法：
　　連續(xù)選取2012年11月至2013年12月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院綜合ICU治療過程中繼發(fā)CLS的120例患者，男性84例，女性36例，平均年齡55.7±8.5歲，按照急性生理學(xué)與慢性健康狀況評分

8、∏(APACHE∏)對疾病嚴(yán)重程度進行評價。將120例臨床診斷為CLS患者隨機分為4組，第一組烏司他丁組（天普洛安，廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司）:指在羥乙基淀粉氯化鈉注射液、琥珀酰明膠、血漿及晶體液治療基礎(chǔ)上應(yīng)用烏司他丁針50萬U+250ml0.9％生理鹽水ivgttbid，5d為一療程;第二組是氫化可的松組:指在羥乙基淀粉氯化鈉注射液、琥珀酰明膠、血漿及晶體液治療基礎(chǔ)上應(yīng)用氫化可的松針100mg+0.9％生理鹽水100mlivgtt

9、bid，3-5d為一療程;第三組是烏司他丁+氫化可的松組:指在基礎(chǔ)治療上應(yīng)用烏司他丁針50萬U+250ml0.9％生理鹽水ivgttbid和氫化可的松針100mg+0.9％生理鹽水100mlivgttbid;第四組指用羥乙基淀粉氯化鈉注射液、琥珀酰明膠、血漿、晶體液治療CLS，5d為一療程。治療前每一例入選患者均進行APACHEⅡ評分和Marshall器官功能障礙評分，為避免各組間比較有統(tǒng)計學(xué)意義，各個患者均結(jié)合藥敏結(jié)果，選擇應(yīng)用有效抗

10、生素。在治療前、治療后第5天分別監(jiān)測血常規(guī)、肝功能、腎功能、降鈣素原(PCT)、血氣分析，并統(tǒng)計ICU住院天數(shù)、機械通氣時間、28d生存率。烏司他丁組、激素組、烏司他丁+激素組、對照組分別比較監(jiān)測治療5天后監(jiān)測到的降鈣素原值(PCT)，血氣分析中的pH值、乳酸(lac)值、紅細胞壓積(HCT％)，血常規(guī)中的白細胞計數(shù)(WBC)、中性粒細胞比(NE％)，血小板計數(shù)(PLT)，凝血功能中部分活化凝血酶原時間(APTT)，凝血酶原時間(PT)

11、，腎功能中的肌酐值，肝功能中的谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)。四組兩兩比較，進一步探討烏司他丁聯(lián)合小劑量激素應(yīng)用是否比單獨應(yīng)用烏司他丁、小劑量激素治療CLS效果更明顯。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
　　結(jié)果：
　　1.烏司他丁組與對照組治療后數(shù)值進行統(tǒng)計學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)WBC、NE％、PCT值、APTT、PT值下降，具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。pH值、lac值、肌酐、ALT、AST、HCT％與對照組比較，無

12、統(tǒng)計學(xué)意義。
　　2.激素組與對照組治療后數(shù)值進行統(tǒng)計學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)WBC、NE％、PCT值下降，具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。pH值、lac值、肌酐、ALT、AST、HCT％，APTT、PT值與對照組比較，無統(tǒng)計學(xué)意義。
　　3.烏司他丁+激素組與對照組治療后數(shù)值進行統(tǒng)計學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)WBC、NE％、PCT值、pH值、lac值、HCT％，APTT、PT值明顯下降(P＜0.05)，28d生存率提高;機械通氣時間、ICU住院時間

13、明顯縮短(P＜0.05)。肌酐、ALT、AST值與對照組比較，無統(tǒng)計學(xué)意義。
　　4.烏司他丁+激素組與烏司他丁組、激素組治療后數(shù)值進行統(tǒng)計學(xué)分析顯示，聯(lián)合應(yīng)用兩種藥物后，WBC、NE％、PCT值、pH值、lac值、HCT％，APTT、PT值、明顯下降，機械通氣時間、ICU住院時間縮短(P＜0.05)，28天生存率升高(P＜0.05)。肌酐值、ALT、AST值治療后無明顯差異。
　　5.烏司他丁針和小劑量激素應(yīng)用過程中未見明