小兒感冒寧顆粒的制備工藝與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究.pdf

1、小兒感冒寧顆粒是已上市藥品小兒感冒寧糖漿改劑型品種，屬于《藥品注冊(cè)管理辦法》中藥注冊(cè)分類8。小兒感冒寧糖漿為感冒類非處方藥藥品，處方由薄荷、荊芥穗、苦杏仁、牛蒡子、黃芩、桔梗、前胡、白芷、炒梔子、焦山楂、六神曲(焦)、焦麥芽、蘆根、金銀花、連翹等15味藥組成，具有疏散風(fēng)熱，清熱止咳的功效，用于小兒外感風(fēng)熱所致的感冒，癥見發(fā)熱、汗出不爽、鼻塞流涕、咳嗽咽痛。
　　 由于小兒感冒寧糖漿上市時(shí)間較早，研究基礎(chǔ)薄弱，工藝水平不高。糖漿劑

2、在生產(chǎn)及存貯過程中易被微生物污染，導(dǎo)致出現(xiàn)酸敗、異臭、產(chǎn)生氣體或其他變質(zhì)情況，且在貯藏期間易產(chǎn)生糖結(jié)晶等沉淀物，影響產(chǎn)品質(zhì)量。為保證制劑穩(wěn)定性，糖漿劑需加入防腐劑，不利于兒童身體健康。小兒感冒寧糖漿為多劑量包裝，包裝規(guī)格為120ml/瓶或100ml/瓶，單次服用量為5～20ml，小兒服用時(shí)劑量不易準(zhǔn)確，且開啟瓶蓋后，易受微生物污染，不易保存，易造成藥品浪費(fèi)。
　　 為解決其存在的問題，本課題按照劑型改革的技術(shù)要求，改劑型為顆粒劑

3、，兩者提取工藝均相同，僅制劑成型工藝不同。
　　 本課題研究?jī)?nèi)容主要包括小兒感冒寧顆粒提取、純化工藝優(yōu)化研究、制劑成型工藝研究、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究及穩(wěn)定性研究。
　　 1、薄荷、荊芥穗總揮發(fā)油提取工藝研究
　　 以揮發(fā)油提取量為評(píng)價(jià)指標(biāo)，對(duì)薄荷、荊芥穗總揮發(fā)油提取工藝的加水量、浸泡時(shí)間和提取時(shí)間等工藝參數(shù)進(jìn)行了研究，確定薄荷、荊芥穗總揮發(fā)油的提取工藝為:稱取薄荷、荊芥穗，加水10倍量，不需浸泡，用水蒸汽蒸餾法提取揮發(fā)油

4、，提取時(shí)間為4小時(shí)。
　　 2、薄荷、荊芥穗總揮發(fā)油包合工藝研究
　　 以揮發(fā)油的包合率、包合物收得率為指標(biāo)，采用L9(34)正交試驗(yàn)研究方法，對(duì)揮發(fā)油與倍他環(huán)糊精環(huán)糊精比例、包合時(shí)間和包合溫度等工藝參數(shù)進(jìn)行了研究，確定了最佳包合工藝為:揮發(fā)油與倍他環(huán)糊精比例為(1:8)，包合溫度為45℃，包合時(shí)間為60分鐘。
　　 3、牛蒡子等十二味藥材提取工藝優(yōu)化研究
　　 原劑型小兒感冒寧糖漿的制法對(duì)牛蒡子等十二味

5、藥材加水煎煮的次數(shù)和時(shí)間進(jìn)行了規(guī)定，第一次2小時(shí)，第二次1小時(shí)，但并未規(guī)定加水量。本課題以牛蒡子中牛蒡苷的提取率為評(píng)價(jià)指標(biāo)，對(duì)浸泡時(shí)間、加水量進(jìn)行了研究，確定了加水量為10倍量，不需浸泡。
　　 4、制劑成型工藝研究
　　 采用一步制粒技術(shù)，以顆粒的成型率、水分、溶化性、堆密度、臨界相對(duì)濕度等為考察指標(biāo)，優(yōu)選了輔料蔗糖的用量，并采用單因素試驗(yàn)，確定了流浸膏噴霧時(shí)的相對(duì)密度、進(jìn)料速度、進(jìn)風(fēng)溫度、物料溫度等工藝參數(shù)。

6、　　 確定一步制粒工藝參數(shù)為:按處方量稱取揮發(fā)油倍他環(huán)糊精包合物、蔗糖，置一步制粒機(jī)中混合均勻，牛蒡子等十二味藥材提取的流浸膏相對(duì)密度為1.20～1.25(60℃)，加入杏仁水，混勻，噴入，一步制粒，進(jìn)風(fēng)溫度80～100℃，進(jìn)料速度30～50g/min，物料溫度50～70℃。
　　 5、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究
　　 原劑型小兒感冒寧糖漿質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)方法簡(jiǎn)單，僅進(jìn)行薄荷腦和荊芥油的薄層鑒別，無含量測(cè)定，很難有效的控制其內(nèi)在質(zhì)量。根

7、據(jù)處方、制法及功能主治，對(duì)小兒感冒寧顆粒進(jìn)行了質(zhì)量研究，制訂了苦杏仁的化學(xué)反應(yīng)鑒別，荊芥穗、薄荷、牛蒡子、梔子、黃芩、金銀花、連翹等七味藥材的薄層色譜鑒別，并對(duì)桔梗、前胡、山楂、蘆根的薄層色譜鑒別進(jìn)行了研究，但由于專屬性問題，暫不列入標(biāo)準(zhǔn)正文。含量測(cè)定研究中，金銀花、連翹為處方中君藥，《中國(guó)藥典》2005年版一部規(guī)定，金銀花按干燥品計(jì)算，含綠原酸不得少于1.5％，含木犀草苷不得少于0.050％;連翹按干燥品計(jì)算，含連翹苷不得少于0.15

8、％。兩者的有效成分含量均較低，制成制劑后不易檢出。牛蒡子主要功效為疏散風(fēng)熱，宣肺透疹，解毒利咽，用于風(fēng)熱感冒，咳嗽痰多，咽喉腫痛等癥，為方中臣藥，《中國(guó)藥典》2005年版一部規(guī)定牛蒡子含牛蒡苷不得少于5.0％。故我們選定處方中牛蒡子的有效成分牛蒡苷為含量測(cè)定指標(biāo)，建立了含量測(cè)定方法。
　　 6、穩(wěn)定性研究
　　 采用上市包裝(純鋁復(fù)合膜)，對(duì)大生產(chǎn)三批樣品，批號(hào)分別為091026、091028、091030進(jìn)行了穩(wěn)定性研

9、究。穩(wěn)定性考察的研究中表明:本品在加速試驗(yàn)(溫度40℃±2℃、相對(duì)濕度75％±5％)中，考察6個(gè)月，該品的性狀、粒度、溶化性、鑒別、含量測(cè)定均符合規(guī)定，無顯著變化，微生物限度符合規(guī)定;在長(zhǎng)期試驗(yàn)(常溫)中，考察24個(gè)月，該品的性狀、粒度、溶化性、鑒別、含量測(cè)定均符合規(guī)定，無顯著變化，微生物限度符合規(guī)定。根據(jù)穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果，確定本品的有效期為24個(gè)月。貯藏條件為密封。
　　 本課題采用了L9(34)正交試驗(yàn)研究方法，對(duì)影響薄荷、荊

10、芥穗總揮發(fā)油的包合結(jié)果三種主要因素(揮發(fā)油與倍他環(huán)糊精環(huán)糊精比例、包合時(shí)間和包合溫度)進(jìn)行了研究，利用Excel表格計(jì)算各因素的離差平方和、方差，計(jì)算各因素與誤差項(xiàng)的F值，采用方差分析方法，對(duì)三種因素影響包合結(jié)果的強(qiáng)弱程度進(jìn)行判斷，可能是由于正交設(shè)計(jì)樣本量較小，結(jié)果三種因素?zé)o顯著差異。采用直觀分析方法，確定了各因素的最佳水平，從而確定了最佳的包合工藝參數(shù)。
　　 綜上所述，本課題研制的小兒感冒寧顆粒，每lg含糖不到0.7g，單次

11、服用量為2.5g僅含糖約1.75g，相對(duì)原劑型糖漿劑服糖量(單次服用糖量20g)大大減少;為單劑量包裝，服用劑量準(zhǔn)確;體積小、重量輕，運(yùn)輸、貯存、攜帶、服用均方便;為固體制劑，不需添加防腐劑，質(zhì)量穩(wěn)定;增加了揮發(fā)油使用倍他環(huán)糊精包合工藝，增強(qiáng)了揮發(fā)油的穩(wěn)定性，保證制劑療效;制劑成型工藝采用一步制粒技術(shù)，使混合、制粒、干燥工藝一步完成，制成顆粒均勻、色澤一致、流動(dòng)性好，生產(chǎn)效率高，便于自動(dòng)控制，同時(shí)由于制粒過程在密閉的制粒機(jī)內(nèi)完成，生產(chǎn)過