伊馬替尼治療后慢性髓細胞白血病患者耐藥基因分析及伊馬替尼血藥濃度檢測臨床相關(guān)性研究.pdf

1、目的：探討甲磺酸伊馬替尼（格列衛(wèi)，IM）治療的慢性粒細胞性白血病（CML）耐藥患者ABL激酶區(qū)點突變發(fā)生情況及在患者并發(fā)耐藥中的意義；探討伊馬替尼血藥濃度檢測在指導CML治療中的意義。
　　 方法：1、應用巢式RT-PCR對28例伊馬替尼治療效果欠佳及10例初診慢性期CML患者不同時期的51份骨髓標本進行ABL激酶區(qū)擴增，對產(chǎn)物進行純化、測序以及序列同源性比對，確定點突變的存在及類型。2、利用液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法（LC-MS/M

2、S）對153例正規(guī)服用伊馬替尼治療CML患者進行伊馬替尼血漿濃度檢測，分析血藥濃度與患者一般特征及療效等之間的關(guān)系。
　　 結(jié)果：1、38例患者共12例患者檢出點突變（31.6％），分別為M351T 2例，Q252H 7例，E279K 2例，E255V及E356G各1例；慢性期、加速期和急變期的突變發(fā)生率分別為17.6％（3/17）、41.7％（5/12）和44.4％（4/9）；血液學和遺傳學耐藥患者的突變發(fā)生率分別為50％（5

3、/10）和44.4％（8/18），95％可信區(qū)間分別為12.3％-87.7％和19％-69.9％；發(fā)現(xiàn)點突變的12例患者療效均欠佳，經(jīng)過加量至600mg，隨訪3-24個月，均在治療過程中出現(xiàn)疾病進展或死亡。2、伊馬替尼血藥濃度水平與患者性別（t=0.9988，P>0.05）、年齡（r=-0.09687）、身高（r=-0.0663）、體重（r=-0.1881）、體表面積（r=-0.1427）以及服用IM時間（r=0.0023）之間無顯著相

4、關(guān)性。3、111例標準劑量伊馬替尼治療CML患者中86例獲得完全細胞遺傳學緩解（CCyR），在Q1、Q2-3和Q4組分別為18例（67.7％,18/27）、50例（87.7％,50/57）和18例（67.7％,18/27），三組間χ2=7.04，P<0.05；86例獲得CCyR患者的血漿谷濃度水平[（1643.45±594.10）ng/ml]高于25例未獲得CCyR的患者血漿谷濃度水平[（830.48±117.35）ng/ml]（P<0

5、.05，t=6.78）；106例進行分子生物學評估的患者中，63例獲得分子生物學緩解（MMR），IM血漿谷濃度水平[（1671.3±349.38）ng/ml]高于未獲得MMR的43例患者IM血漿谷濃度水平[（925.49±147.47）ng/ml] (t=13.202，P<0.05)。
　　 結(jié)論：
　　 1、ABL激酶區(qū)點突變是伊馬替尼治療CML失敗的重要原因之一。發(fā)生伊馬替尼耐藥的患者BCR/ABL基因ABL激酶區(qū)存

6、在高頻率的點突變，定期監(jiān)測ABL激酶區(qū)點突變有助于早期采取干預措施，提高治療水平，對避免喪失治療時機具有重要意義。
　　 2、加速、急變期CML患者突變檢出率較高，出現(xiàn)突變提示預后不佳，應縮短觀察時間，及時調(diào)整治療方案；晚慢性期患者突變檢出率高于標準慢性期患者，應定期進行基因突變檢測并密切觀察患者病情變化以便能及早采取措施進行干預。
　　 3、伊馬替尼血藥濃度水平與患者性別、年齡、身高、體重、體表面積等一般特征無關(guān)。

7、r>　　 4、服用400mg標準劑量進行治療的慢性期CML患者中，Q2-3組患者中獲得CCyR患者例數(shù)明顯多于Q1及Q4組，獲得CCyR患者IM血漿谷濃度水平均高于未獲得CCyR的患者，提示一定范圍內(nèi)較高的血藥濃度水平有助于提高CCyR率，取得更好治療效果，但過高的血藥濃度水平可能對患者治療產(chǎn)生不利影響。
　　 5、服用400mg標準劑量進行治療的慢性期CML患者中，三組間分子生物學緩解率（MMR）無明顯差異，但獲得MMR患者