Hippo通路通過內質網(wǎng)應激反應調控肝臟大小和腫瘤生成.pdf

1、研究已經(jīng)證實Hippo通路的缺失會造成肝臟腫大和腫瘤生成，而很多文獻也論述了內質網(wǎng)壓力和多種癌癥產(chǎn)生之間的相關性。有趣的是，有研究表明化學分子牛黃熊脫氧膽酸TUDCA能夠下調大鼠肝臟原代細胞中結締組織生長因子connective tissue growth factor(CTGF)的mRNA水平，而CTGF是Hippo下游轉錄因子Yap的靶基因。而且，TUDCA也被廣泛證實能夠緩解內質網(wǎng)壓力。因此，想探明內質網(wǎng)壓力和Hippo通路缺失引

2、發(fā)的肝臟增大和腫瘤生成之間的相關性。
　　首先發(fā)現(xiàn)TUDCA能夠以一種劑量依賴性的方式降低小鼠肝臟中CTGF的mRNA水平。為了解釋這一現(xiàn)象，我們檢測了TUDCA對Yap的影響，發(fā)現(xiàn)TUDCA能夠下調Yap的蛋白水平，而相應的，Yap絲氨酸127位磷酸化上升，細胞核內定位的Yap量減少，Yap的轉錄活性下降。我們還發(fā)現(xiàn)TUDCA能夠緩解Mst1/2 DKO或過表達Yap引發(fā)的肝臟腫大和腫瘤生成?？紤]到TUDCA對內質網(wǎng)壓力的削弱作

3、用，我們檢測了Mst1/2 DKO和過表達Yap的小鼠肝原代細胞中內質網(wǎng)應激三條通路的標志性蛋白，發(fā)現(xiàn)PERK通路和ATF6通路的激活;相對的，IRE通路被抑制。進一步研究表明，敲低Yap會顯著削弱內質網(wǎng)壓力引發(fā)的內質網(wǎng)增大，繼而降低細胞在內質網(wǎng)壓力引發(fā)凋亡中的存活率。因此，我們認為Yap能夠通過激活適應性內質網(wǎng)應激通路來增強細胞對內質網(wǎng)壓力的耐受。
　　綜上所述，除了之前的報道已經(jīng)闡明的機理外，研究為Hippo通路缺失引起的肝臟