腫瘤微環(huán)境中白細(xì)胞介素33調(diào)節(jié)髓系來(lái)源抑制性細(xì)胞聚集和功能的機(jī)制研究.pdf

1、腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制性細(xì)胞是下調(diào)機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答、介導(dǎo)腫瘤免疫逃逸的主要參與者，并且嚴(yán)重制約著臨床腫瘤免疫治療的療效。其中髓系來(lái)源抑制性細(xì)胞(Myeloid-Derived Suppressor Cells，MDSCs)作為近年來(lái)備受關(guān)注的一種免疫抑制性細(xì)胞亞群，廣泛存在于各種類型的腫瘤中，并在腫瘤微環(huán)境中大量聚集，并以多種機(jī)制負(fù)向調(diào)控機(jī)體的抗腫瘤免疫應(yīng)答。然而MDSC在腫瘤微環(huán)境中異常聚集和獲得免疫抑制功能的調(diào)控機(jī)制至今未得到充分

2、闡明。
　　我們的研究表明，白細(xì)胞介素33(Interleukin33，IL-33)作為一種危險(xiǎn)相關(guān)分子模式(Danger-Associated Molecular Pattern，DAMP)，在小鼠的腫瘤組織和乳腺癌患者的癌組織中有著高水平的表達(dá)和分泌，而血清中的IL-33只以極低水平存在。同時(shí)我們檢測(cè)到腫瘤浸潤(rùn)的MDSC表面高表達(dá)IL-33受體ST2，提示其可能受到IL-33的調(diào)控。
　　接下來(lái)我們分析比較了ST2基因敲

3、除(KO)和野生型(WT)荷瘤小鼠各器官中MDSC的比例，發(fā)現(xiàn)IL-33/ST2信號(hào)的缺失顯著下調(diào)了MDSC在腫瘤微環(huán)境中的聚集，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)IL-33能夠誘導(dǎo)MDSC自分泌GM-CSF，進(jìn)而維持MDSC在腫瘤組織中的存活并且抑制其凋亡，從而增強(qiáng)了MDSC在腫瘤微環(huán)境中的聚集。同時(shí)，IL-33可顯著上調(diào)MDSC中發(fā)揮免疫抑制效應(yīng)的關(guān)鍵分子——精氨酸酶1（arginase-1）的表達(dá)和酶活，進(jìn)而促進(jìn)了MDSC抑制T細(xì)胞增殖的能力。值得注

4、意的是，我們的結(jié)果表明，由于IL-33只高表達(dá)于腫瘤局部，因此受到IL-33調(diào)控的主要是腫瘤浸潤(rùn)MDSC而非外周MDSC，這也在一定程度上揭示了腫瘤微環(huán)境調(diào)節(jié)MDSC功能的機(jī)制。
　　我們進(jìn)一步通過(guò)對(duì)小鼠MDSC的過(guò)繼回輸實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，MDSC中IL-33/ST2信號(hào)途徑的缺失減弱了MDSC抑制抗腫瘤免疫應(yīng)答、促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的功能。最后我們檢測(cè)到NF-κB和ERK是IL-33調(diào)節(jié)MDSC功能的關(guān)鍵性轉(zhuǎn)錄因子。本課題揭示了腫瘤微環(huán)境中IL