模擬和預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)-肽結(jié)合親和力及特異性.pdf

1、模擬和預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)/肽結(jié)合親和力和特異性對(duì)于研究細(xì)胞生理及病理過程有著極其重要的科學(xué)意義。本課題結(jié)合對(duì)多種蛋白質(zhì)/肽結(jié)合親和力和特異性的預(yù)測(cè)和分析，希望為計(jì)算機(jī)輔助多肽藥物設(shè)計(jì)提供新的研究思路。本研究包括以下三個(gè)工作：
　?。?）功能性抗高血壓食品肽的研發(fā)一直以來引起藥品食品科學(xué)共同體的廣泛興趣。而對(duì)于理想的功能性食品，不僅僅要具備醫(yī)療效果，還要有良好的口感。在本研究中，我們采用T標(biāo)度結(jié)合偏最小二乘法（PLS）對(duì)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（A

2、CE）抑制肽的抗壓活性和苦味度進(jìn)行了QSAR（定量構(gòu)效關(guān)系）研究。結(jié)果表明，ACE抑制二肽的抗壓活性與苦味度成正相關(guān)，而對(duì)于ACE抑制三肽和四肽而言，這種相關(guān)性比較弱。同時(shí)，含有4個(gè)殘基序列長(zhǎng)度的抑制肽足以高效的結(jié)合ACE分子，在此基礎(chǔ)上增加的殘基不會(huì)增強(qiáng)這種結(jié)合作用，而且使得抑制肽的降壓活性降低。綜上所述，我們認(rèn)為ACE抑制三肽和四肽可以成為理想功能性抗壓食品（兼具高抗壓活性和低。同時(shí)，我們應(yīng)用QM/MM（量子力學(xué)/分子力學(xué)）策略對(duì)A

3、CE/抑制肽復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)進(jìn)行分析，通過位點(diǎn)殘基比對(duì)、能量分析和統(tǒng)計(jì)模擬揭示了ACE抑制肽對(duì)ACE所表現(xiàn)出的特異性的分子機(jī)制：肽的C末端疏水殘基對(duì)結(jié)合貢獻(xiàn)巨大的穩(wěn)定化自由能，它們與ACE活性口袋形成強(qiáng)疏水作用和范德華作用力。
　　（2）高斯過程是一種新的基于貝葉斯（Bayesian）非參數(shù)模型實(shí)現(xiàn)的機(jī)器學(xué)習(xí)方法，它能夠較好處理線性和非線性混合問題。然而卻很少被用于計(jì)算機(jī)輔助疫苗設(shè)計(jì)和免疫信息學(xué)的研究領(lǐng)域中。在本章中，我們將高斯算法

4、應(yīng)用到肽的統(tǒng)計(jì)建模領(lǐng)域，分析6類MHC（主要相容性抗原）與7000多個(gè)表位抗原肽樣本的親和力數(shù)值和序列結(jié)構(gòu)特征,并在統(tǒng)計(jì)建模能力方面（擬合能力、預(yù)測(cè)能力、泛化強(qiáng)度等），將GP與傳統(tǒng)的統(tǒng)計(jì)建模方法偏最小二乘回歸(PLS)及支持向量機(jī)（SVM）進(jìn)行了比較。結(jié)果表明，GP過程能較好的模擬和預(yù)測(cè)MHC與表位抗原肽的相互作用，可以被廣泛運(yùn)用到計(jì)算機(jī)輔助疫苗設(shè)計(jì)領(lǐng)域中。
　　（3）域/肽識(shí)別和相互作用在細(xì)胞信號(hào)通路中有重要的作用。采用一系列分

5、子建模方法，對(duì)已獲得的低精準(zhǔn)度的域/肽復(fù)合物進(jìn)行構(gòu)建和優(yōu)化，并在此基礎(chǔ)上，對(duì)域/肽結(jié)合過程的穩(wěn)定性和特異性進(jìn)行定量預(yù)測(cè)，就顯得尤為重要。本研究中，我們發(fā)展了一種快速的可靠的針對(duì)粗晶體結(jié)構(gòu)的域/肽親和力預(yù)測(cè)方法。該方法抗噪性強(qiáng)，并能結(jié)合相關(guān)的統(tǒng)計(jì)建模方法消除系統(tǒng)誤差。我們對(duì)4類域/肽體系進(jìn)行了親和力預(yù)測(cè)和分析，同時(shí)，我們進(jìn)一步分析了域與同源肽，非同源肽識(shí)別和結(jié)合的分子機(jī)制。希望該方法用于全基因組范圍內(nèi)，實(shí)現(xiàn)基于三維結(jié)構(gòu)的域/肽親和力預(yù)測(cè)。