長效核黃素納米混懸液注射劑的研究.pdf

1、目前，有40％以上的候選藥物存在溶解性差的問題，溶解性差又造成了藥物較低的生物利用度，這往往導(dǎo)致一些品種優(yōu)良的候選藥物被放棄研發(fā)。難溶性藥物的傳遞問題成為了藥劑學(xué)研究中的一項巨大挑戰(zhàn)。為解決上述難題，本文選擇長效核黃素(long-acting derivative of riboflavine)作為模型藥物進(jìn)行了納米混懸液(nanosuspensions)注射劑的研究，長效核黃素的物理化學(xué)性質(zhì)較特殊，具有典型的難溶性藥物的特點，具體工作

2、如下： 1.處方前研究：采用紫外分光光度法測定長效核黃素含量，考察其溶解度以及油水分配系數(shù)，結(jié)果表明長效核黃素分子油水分配系數(shù)較大，是一種偏脂溶性的兩親性分子，適合于制備成水性納米混懸液。 2.處方篩選及工藝優(yōu)化：在經(jīng)過處方和制備工藝的篩選后，對制備工藝進(jìn)行了改進(jìn)，選定以溶劑注入法制備長效核黃素納米混懸液。制得的長效核黃素納米粒子呈納米管狀結(jié)構(gòu)，粒徑約280nm，Zeta電位-24.5mv，冷凍和凍干不會破壞納米粒子結(jié)構(gòu)

3、，凍干后得到長效核黃素納米粉劑，注射前以水分散，得到均勻穩(wěn)定的納米混懸液。 3.分析方法的建立：分別建立了長效核黃素及核黃素的體內(nèi)、外HPLC分析方法，方法靈敏準(zhǔn)確。長效核黃素體外HPLC條件為：流動相為甲醇-水(87:13，v/v)，流速1.0ml/min，tR＝6.66min；核黃素體外HPLC條件為：甲醇-1.0％HAc(45:55，v/v)，檢測波長267 nm；長效核黃素體內(nèi)HPLC條件為：甲醇-水(84:16，v/v

4、)，流速1.0 ml/min，檢測波長269 nm；核黃素體外HPLC條件為：甲醇-1.0％HAc(40:60，v/v)，檢測波長267 nm。 4.理化性質(zhì)：高速離心后不影響納米粒子的粒度，長效核黃素納米混懸液的粒度易受到緩沖鹽的影響，但是動物血漿對其粒度沒有影響?；鞈乙褐蠓袦缇鷮Ψ€(wěn)定性稍有影響，高壓滅菌會破壞粒子結(jié)構(gòu)并影響制劑穩(wěn)定性，凍干粉Co60輻照不影響制劑穩(wěn)定性。長效核黃素納米混懸液在中性環(huán)境( pH7.4)中穩(wěn)定，酸

5、性和堿性條件下易被降解，主要降解產(chǎn)物為核黃素。長效核黃素納米混懸液在不同生物系統(tǒng)(酶、血漿)中均會降解，降解速率大于緩沖鹽系統(tǒng)，健康人血漿中降解t1/2為286.17h，為體內(nèi)緩釋長效提供了依據(jù)。 5.穩(wěn)定性的研究：對長效核黃素納米混懸液進(jìn)行了影響因素的考察，選擇了凍干粉劑型作為最終制劑，確定包裝為棕色西林瓶橡膠塞鋁蓋密封，進(jìn)行到目前的加速及室溫留樣實驗表明長效核黃素納米粉具有良好的穩(wěn)定性。 6.藥效學(xué)實驗：藥效學(xué)實驗建

6、立了兩種SD大鼠模型，甲胺喋呤(MTX)模型主要考察長效核黃素的預(yù)防效果，結(jié)果表明大鼠給藥沒有明顯應(yīng)激反應(yīng)，對于大劑量MTX注射所引起的口角炎有明顯的預(yù)防作用；配制無核黃素飼料并建立核黃素缺乏模型，考察長效核黃素納米混懸液的治療作用，結(jié)果表明，長效核黃素納米混懸液具有明顯的長效作用，單次給藥可作用30天以上，給藥組的各項監(jiān)測指標(biāo)均優(yōu)于核黃素缺乏組，具有良好的治療效果。 本文采用新的制劑技術(shù)，成功制備了具有良好物理化學(xué)穩(wěn)定性的高濃