注射用亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯的研究.pdf

1、該課題對(duì)亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯原料藥和注射用亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯進(jìn)行了研究.一、制備工藝;根據(jù)穿心蓮內(nèi)酯結(jié)構(gòu)中△<'12>與γ-內(nèi)酯上的C=O構(gòu)成的共軛雙鍵具有能發(fā)生親核加成的性質(zhì),將其與亞硫酸氫鈉加成,制備亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯.采用多次重結(jié)晶的方法來(lái)純化亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯.采用H1-NMR、C13-NMR、MS、HPLC對(duì)加成產(chǎn)物進(jìn)行了結(jié)構(gòu)驗(yàn)證和純度檢查,檢測(cè)結(jié)果表明,此制備工藝制得的亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯符合藥典要求.注射用亞硫酸氫鈉

2、穿心蓮內(nèi)酯即將亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯溶解,然后冷凍干燥而制成的一種凍干粉針劑.二、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定;(一)、性狀:白色或幾乎白色的粉末.(二)、鑒別:參考部頒標(biāo)準(zhǔn)WS3-B-3668-98.(三)、含量測(cè)定:部頒標(biāo)準(zhǔn)WS3-B-3668-98采用分光光度法進(jìn)行含量測(cè)定,存在較多弊端,該法采用了反相離子對(duì)高效液相色譜法(Ion-paired RP-HPLC)對(duì)亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯進(jìn)行含量測(cè)定,色譜條件為:Shim-pack VP-ODS色譜柱

3、,4.6mm×15cm,5u;甲醇:0.09MKH<,2>PO<,4>水溶液(含四丁基溴化銨0.1g)(50:50),用1M氫氧化鈉溶液調(diào)PH值至7.25,使用前以0.45μm濾膜過(guò)濾,超聲波脫氣;流速:1.0ml/min檢測(cè)波長(zhǎng):215nm.精密度、重現(xiàn)性、線性、加樣回收率以及強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、沸水浴等方法專屬性考察結(jié)果表明,采用該法測(cè)定亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯準(zhǔn)確、可靠、專屬性強(qiáng)、簡(jiǎn)便易行.(四)、檢查:根據(jù)中國(guó)藥典2000版的一般要求及穩(wěn)定

4、性考察情況確定了檢查項(xiàng)目為pH值檢查、相關(guān)物質(zhì)檢查及其它.其中相關(guān)物質(zhì)檢查選用高效液相色譜法(同含量測(cè)定色譜條件).三、穩(wěn)定性研究;根據(jù)新藥審批辦法的有關(guān)要求,分別采用了影響因素試驗(yàn)、加速穩(wěn)定性試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)對(duì)穩(wěn)定性進(jìn)行了考察,研究結(jié)果表明原料藥和凍干粉針劑(去除外包裝)略具吸濕性,對(duì)光和熱穩(wěn)定性良好.四、藥物動(dòng)力學(xué)研究;亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯易溶于水和甲醇,極性很大,很難用常規(guī)萃取法將其從體液中提取出來(lái).嘗試了用甲醇沉淀蛋白法,但沉淀效