非酒精性脂肪性肝炎發(fā)病機(jī)制及治療的實(shí)驗(yàn)研究.pdf

1、目的:非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis,NASH)發(fā)病率逐年升高,它可以發(fā)展成為肝纖維化、肝硬化等肝臟的終末期病變,其發(fā)病機(jī)理尚不清楚,缺乏有效的治療手段.該研究用高脂高膽固醇飲食誘發(fā)建立大鼠NASH模型,檢測血清胰島素、TNFα水平,肝組織勻漿MDA、SOD水平,并以胰島素增敏劑進(jìn)行干預(yù)治療,以求闡明(1)NASH發(fā)病的各個階段是否存在胰島素抵抗;(2)TNFα及氧應(yīng)激/脂質(zhì)過氧化損傷是否在

2、NASH發(fā)病的各個階段發(fā)揮作用;(3)胰島素增敏劑是否能影響這些因素進(jìn)而影響NASH的形成.該研究的完成將有助于進(jìn)一步認(rèn)識NASH的發(fā)病機(jī)理和指導(dǎo)臨床治療.方法:50只SD大鼠正常喂養(yǎng)1周后,隨機(jī)分為5組,對照組(n=10只)普通飼料喂養(yǎng);模型Ⅰ組(n=10只)及模型Ⅱ組(n=10只)喂飼高脂飲食(標(biāo)準(zhǔn)飼料的基礎(chǔ)上加13﹪豬油,2﹪膽固醇喂養(yǎng)),給藥Ⅰ組及給藥Ⅱ組分別在高脂喂飼4周及9周后給予吡格列酮10mg·kg<'-1>·d<'-1

3、>灌胃.分別在9周末及14周末處死各組大鼠,常規(guī)制備血清、肝組織勻漿、肝組織切片.測體長、體重、肝臟濕重,并計算肝指數(shù)(肝濕重/體重×100﹪)及Lee's指數(shù)(體重<'0.33>/體長×1000)等體質(zhì)指標(biāo);全自動生化分析儀測定空腹血糖(FBG)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)及血脂水平,銅染色法測定血清FFA水平,放免法測定胰島素(FBI)水平,計算胰島素敏感指數(shù)(ISI=1/FBG*FBI);酶法測定肝組織勻漿

4、SOD及MDA水平;常規(guī)制備HE染色病理組織切片,由有經(jīng)驗(yàn)的病理科醫(yī)師盲法閱片作出診斷.結(jié)論:1.長期高脂高膽固醇飲食可建立大鼠NASH模型,模型大鼠肝臟病變呈現(xiàn)動態(tài)進(jìn)展,存在明顯病理分期;2.胰島素抵抗在肝組織發(fā)生脂肪變性的過程中起到關(guān)鍵作用,在脂肪變的肝組織病變進(jìn)展發(fā)生炎性損傷的過程中不發(fā)揮主要作用;3.應(yīng)用胰島素增敏劑可改善肝組織脂肪變性,但不能減輕肝組織炎細(xì)胞浸潤;4.氧應(yīng)激/脂質(zhì)過氧化可能在肝組織脂肪變性后進(jìn)一步發(fā)生炎癥反應(yīng)的