抗腸病毒71 3C蛋白酶戊內(nèi)酰胺類抑制劑的設(shè)計(jì)與合成.pdf

1、腸道病毒71(Enterovirus71，EV71)屬于小RNA病毒科，是1969年Schmidt等首次從加利福尼亞患有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的嬰兒糞便標(biāo)本中分離出來的。EV71感染主要引起手足口病(Hand，food and mouth diseases，HFMD)，感染嚴(yán)重者還能引起無菌性腦炎、腦膜腦炎、腦干腦炎、脊髓灰質(zhì)炎樣麻痹、心肌炎和肺水腫等多種與神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的疾病。近些年來EV71在世界范圍內(nèi)爆發(fā)嚴(yán)重，特別是在亞太地區(qū)，EV71的

2、流行呈上升趨勢，已引起人們的廣泛關(guān)注。目前已有疫苗處于臨床研究階段，但仍然沒有有效的藥物治療EV71引起的疾病。
　　 3C蛋白酶是特異性蛋白酶，負(fù)責(zé)特異性地切割蛋白，在病毒的復(fù)制過程中發(fā)揮著重要的作用。由3C蛋白酶的晶體結(jié)構(gòu)顯示，組氨酸40(His40)，谷氨酸71(Glu71)和半胱氨酸147(Cysl47)組成了3C蛋白酶的催化水解中心。本課題以EV713C蛋白酶為作用靶點(diǎn)，成功設(shè)計(jì)、合成了一系列含有戊內(nèi)酰胺環(huán)的競爭性可逆

3、擬肽類酶抑制劑，而且對這些化合物進(jìn)行了生物活性評價(jià)。P1’位在整個(gè)化合物的抑制酶作用中占據(jù)了重要的角色，本課題也著重對P1’位進(jìn)行了修飾，其中羥基氰類化合物2顯示了良好的活性，EC50值小于0.62μM，具有α-酮酰胺結(jié)構(gòu)的化合物6-1～6-6均對EV71病毒表現(xiàn)出了良好的抑制活性，其EC50值范圍為6.25～50μM。針對羥基氰類抑制劑2，繼續(xù)研究了初步的藥代動(dòng)力學(xué)特性，但其代謝較快，仍需進(jìn)一步的改造獲得更穩(wěn)定的化合物。以合成的一系列