吲哚衍生物類血管內(nèi)皮生長因子受體-2酪氨酸激酶抑制劑的設(shè)計與合成.pdf

1、蛋白酪氨酸激酶與腫瘤細胞信號傳導(dǎo)通路密切相關(guān)，被廣泛地作為抗腫瘤藥物的作用靶點。血管內(nèi)皮生長因子受體-2(Vascularendothelialgrowthfactorreceptor-2，VEGFR-2)酪氨酸激酶在調(diào)節(jié)血管新生、內(nèi)皮細胞增殖和遷移中起著關(guān)鍵作用，開發(fā)抑制其活性的選擇性抑制劑是治療腫瘤的的一個富有前景和有效的研究策略。
　　本研究以VEGFR-2酪氨酸激酶的晶體結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，應(yīng)用從頭藥物設(shè)計的方法，設(shè)計出一系列吲哚

2、類化合物，并用類藥性和分子對接進行了篩選，最后得到10個對接能量較低的化合物分子，對具有最低結(jié)合能的化合物與VEGFR-2酪氨酸激酶復(fù)合物進行了10ns的分子動力學(xué)模擬，并對其結(jié)合模式進行了分析。這些化合物結(jié)構(gòu)新穎，能成為抗腫瘤的先導(dǎo)化合物或候選藥物。研究結(jié)果對進一步VEGFR-2酪氨酸激酶抑制劑的改造、設(shè)計及合成提供了理論基礎(chǔ)，并有助于開發(fā)高活性和高選擇性的抗腫瘤藥物。
　　在吲哚衍生物類酪氨酸激酶第Ⅰ類抑制劑的設(shè)計及sunit

3、inib與VEGFR-2結(jié)合模式基礎(chǔ)上，以血管內(nèi)皮生長因子受體-2酪氨酸激酶活性構(gòu)象和非活性構(gòu)象的晶體結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，采用從頭藥物設(shè)計方法設(shè)計出了一系列吲哚類酪氨酸激酶雙重抑制劑化合物，并用類藥性和分子對接進行了虛擬篩選，結(jié)果得到7個既能與VEGFR-2酪氨酸激酶活性構(gòu)象又能與非活性構(gòu)象結(jié)合的化合物。此7個吲哚衍生物結(jié)構(gòu)新穎，可能成為抑制VEGFR-2酪氨酸激酶的先導(dǎo)化合物或候選藥物，其生物活性有待實驗進一步驗證。本研究對吲哚類抑制劑的改造