含三氮唑萘酰胺類DNA靶向抗癌藥物的合成及性能研究.pdf

1、本文分別對(duì)兩種典型的DNA嵌入劑母體進(jìn)行了結(jié)構(gòu)的修飾，設(shè)計(jì)合成了三個(gè)系列具有抗腫瘤活性的新型DNA靶標(biāo)抗腫瘤藥物。通過(guò)1HNMR和TOF MS驗(yàn)證結(jié)構(gòu)，利用光譜法和粘度測(cè)試對(duì)DNA的作用模式進(jìn)行探討，并用體外腫瘤細(xì)胞抑制活性測(cè)試評(píng)價(jià)化合物的抗腫瘤效果。
　　本文以萘內(nèi)酰胺為母體，設(shè)計(jì)合成了4個(gè)含有三氮唑結(jié)構(gòu)的抗腫瘤化合物。通過(guò)1HNMR和TOF MS驗(yàn)證了其結(jié)構(gòu)，紫外可見(jiàn)光譜、熒光光譜、圓二色譜、粘度等測(cè)試證明該系列化合物可以嵌插

2、結(jié)合到DNA堿基對(duì)中，引起DNA構(gòu)象發(fā)生變化。體外抗腫瘤活性測(cè)試表明，該系列化合物對(duì)三種腫瘤細(xì)胞株都有良好的抑制效果，細(xì)胞毒性都在10-M級(jí)。其中化合物T1對(duì)MCF-7和Hela細(xì)胞的IC50值分別達(dá)到8.29μM和9.23μM。以4-溴-1，8-萘酐為起始原料，利用“click-chemistry”在萘酰亞胺的4位引入含有苯并噻唑的三唑結(jié)構(gòu)，設(shè)計(jì)合成了6個(gè)以“非萘并”的方式對(duì)萘酰亞胺進(jìn)行改造的化合物。紫外光譜的變化和熒光發(fā)射光譜強(qiáng)度的

3、增強(qiáng)，說(shuō)明化合物與DNA發(fā)生相互作用。圓二色譜測(cè)定數(shù)據(jù)顯示了M3使B型DNA構(gòu)象轉(zhuǎn)為A型，M4使DNA由B型構(gòu)象變?yōu)镃型，M5、M6則穩(wěn)定了B型DNA。體外抗腫瘤測(cè)試發(fā)現(xiàn)該系列化合物有顯著的細(xì)胞毒性，其中M3、M4的對(duì)MCF-7和Hela的選擇性好于7721細(xì)胞，且M3、M4對(duì)MCF-7、Hela細(xì)胞的IC50值分別為0.35μM、0.12μM和0.66μM、0.19μM。基于三唑和苯并噻唑藥效團(tuán)的生物活性，設(shè)計(jì)合成了一系列萘酰亞胺衍生