嘌呤衍生物及環(huán)磷酯前體藥物的合成和生物活性研究.pdf

1、嘌呤本身不存在于自然界中，但其衍生物在自然界分布很廣。嘌呤與特定的嘧啶堿基一起時(shí)是DNA和RNA的組成部分，生命過(guò)程中非常重要。近年來(lái)，嘌呤衍生物因其具有重要的生理學(xué)和藥理學(xué)性質(zhì)而成為一類重要的藥物，藥物化學(xué)家研究開(kāi)發(fā)了一大批具有抗腫瘤和抗病毒（尤其是抗艾滋?。┳饔玫暮塑疹愃莆?，使嘌呤化學(xué)發(fā)展迅速。除了嘌呤環(huán)的9位接入糖基合成核苷類藥物以外，嘌呤母環(huán)中可以作為分子修飾的位置還有2，6，8三個(gè)位置，在這些位置引入某些取代基團(tuán)后，所得的嘌呤

2、衍生物具有抗病毒、抗癌、抗寄生蟲(chóng)等重要的生物醫(yī)學(xué)活性，例如，以“Reversine”為代表的一類嘌呤2，6位R-NH-取代的衍生物顯示了非常好的生物活性。因此，嘌呤環(huán)的結(jié)構(gòu)修飾及藥物活性研究一直是人們研究嘌呤類化合物的重點(diǎn)。
　　設(shè)計(jì)并合成了12個(gè)2-取代苯胺基-6-環(huán)己胺基嘌呤(化合物33a～331)和4個(gè)2-取代苯胺基-6-正丁胺基嘌呤（化合物34a～34d），以及9個(gè)6-芳胺基嘌呤衍生物(化合物63a～63i)。研究了嘌呤2

3、，6位取代衍生物的合成方法，探索出了一條產(chǎn)率高、反應(yīng)條件溫和、產(chǎn)物易純化的合成路線;將微波輻射方法應(yīng)用于嘌呤衍生物的合成中，探索了“Reversine”及其衍生物的微波輔助合成，通過(guò)微波輻射快速的合成了嘌呤6位取代衍生物40～44、47及2位取代衍生物化合物32a和“Reversine”，為嘌呤衍生物的合成探索出了一條更為快速的合成方法。研究了嘌呤2位、6位連有不同的烷胺基、取代苯胺基、(4-嗎啉基)苯胺基化合物對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制活性，結(jié)

4、果表明，2-[（4-芐氧基）苯胺基]-6-環(huán)己胺基嘌呤(化合物33g)、2-(4-氯苯胺基)-6-正丁胺基嘌呤(化合物34b)和2-[4-（4-嗎啉基）苯胺基]-6-（4-羥基）苯胺基]嘌呤(化合物63i)具有較好的活性，其對(duì)肝臟腫瘤細(xì)胞Bel-7402的IC50值分別為13.0μM、40.8μM和27.7μM。
　　設(shè)計(jì)了一組新穎的2位含有糖基苯氧苷修飾的嘌呤衍生物，研究了四種糖基供體（葡萄糖、半乳糖、乳糖、木糖）與嘌呤環(huán)連接順

5、序，并成功的合成了一組2-[（4-糖基）苯胺基]-6-環(huán)己胺基嘌呤衍生物?；钚匝芯拷Y(jié)果顯示，該組化合物中糖基為葡萄糖基（化合物36）、半乳糖基（化合物37）、木糖（化合物39）基時(shí)均具有一定的的抗腫瘤活性，其對(duì)肝臟腫瘤細(xì)胞Bel-7402的IC50值分別為82.8μM、38.2μM和75.3μM。
　　設(shè)計(jì)了一組6位含有硫原子的嘌呤衍生物(62b～62g)和一個(gè)嘌呤9位含有硫原子取代衍生物(45)，探索了合成方法。生物活性研究結(jié)果

6、顯示，化合物62b、62c具有一定的抗腫瘤活性，其1μM濃度時(shí)對(duì)肝臟腫瘤細(xì)胞Bel-7402的抑制率分別為54.71％和66.86％，為進(jìn)一步研究嘌呤衍生物奠定了基礎(chǔ)。
　　前體藥物經(jīng)過(guò)體內(nèi)代謝后可以增加藥物的生物利用度，加強(qiáng)靶向性，降低藥物的毒性和副作用。以HepDirect前藥為代表的，是新一代以核苷為基礎(chǔ)的一類1，3-二醇環(huán)磷酸前藥，顯示出了有效的不增加細(xì)胞毒性的抗HIV病毒活性，并具有良好的化學(xué)及酶穩(wěn)定性。癌癥的化學(xué)治療近

7、年來(lái)取得迅猛發(fā)展，喜樹(shù)堿衍生物、紫杉醇以及維生素甲類化合物抗癌治療作用的證實(shí)被譽(yù)為90年代抗癌藥物的三大發(fā)現(xiàn)。由于喜樹(shù)堿(Campothecin，簡(jiǎn)稱CPT)不溶于水，其鈉鹽毒副作用較大，所以研究者們對(duì)喜樹(shù)堿的結(jié)構(gòu)改造進(jìn)行了廣泛研究。本文研究了10-羥基喜樹(shù)堿環(huán)磷酸酯前藥的合成路線，以取代苯乙酮為起始原料，經(jīng)酮酯縮合、還原、硅醚化及手性拆分等7步反應(yīng)得到目標(biāo)化合物喜樹(shù)堿的環(huán)磷酯前藥;探索了手性中間體1-芳基-1，3-丙二醇的手性合成方法