5脂氧合酶激活蛋白基因單核苷酸多態(tài)性與冠心病的關(guān)聯(lián)研究.pdf

1、目的：血漿5-脂氧合酶/5-脂氧合酶激活蛋白通路被認(rèn)為在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中有重要作用。該通路的酶活性增加時(shí)，促進(jìn)炎性因子白三烯的釋放，增強(qiáng)血管通透性和血管收縮以及單核細(xì)胞與血管內(nèi)皮的粘附，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展。通過全基因組掃描的連鎖分析和關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)5-脂氧合酶激活蛋白基因多態(tài)性與心肌梗塞和腦卒中的患病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，但目前尚無關(guān)于該基因與中國(guó)漢族人群冠心病患病風(fēng)險(xiǎn)的遺傳學(xué)資料。本研究旨在探討中國(guó)天津市漢族人群中，編碼5-脂氰合

2、酶激活蛋白基因的多態(tài)性位點(diǎn)2354T/A和16699G/A在冠心病患者中的分布情況及特點(diǎn)，以及ALOX5AP多態(tài)性位點(diǎn)和冠心病發(fā)生、發(fā)展之間的聯(lián)系。 方法：所有入選者均為中國(guó)人民武裝警察部隊(duì)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院2007年7月至2007年12月的漢族住院患者。共282例冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病患者，平均年齡(62.4±10.6歲)，其中男性164例，女性118例，經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)左前降支、左回旋支、右冠狀動(dòng)脈中至少有1支內(nèi)徑狹窄≥50

3、％。本組中，進(jìn)一步分為分為心肌梗死組和非心肌梗死組。心肌梗死的診斷必須至少具備下列3條標(biāo)準(zhǔn)中的2條：(1)缺血性胸痛的臨床病史；(2)心電圖的動(dòng)態(tài)演變；(3)血清心肌壞死標(biāo)志物濃度的動(dòng)態(tài)改變。對(duì)照組為同期因其他原因行冠脈造影的住院患者79例(多數(shù)為瓣膜病及心肌病，不伴有動(dòng)脈粥樣硬化性疾病)，冠狀動(dòng)脈狹窄率小于30％，其中男性30例，女性49例，平均年齡(57±8.6)歲。采用限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性分析的方法檢測(cè)ALOX5AP2354T/A

4、和16699A/G多態(tài)位點(diǎn)基因型。兩組計(jì)量資料的比較使用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，χ2檢驗(yàn)或Fisher檢驗(yàn)用于單因素分析時(shí)檢驗(yàn)多態(tài)與冠心病間的關(guān)聯(lián)，多元非條件Logistic回歸模型用于檢驗(yàn)多態(tài)位點(diǎn)與疾病的獨(dú)立關(guān)聯(lián)。采用SHEsis軟件構(gòu)建單體型(http：//analysis.bio-x.cn/myAnalysis.php)和兩位點(diǎn)間連鎖不平衡分析。 結(jié)果： 1.研究對(duì)象的一般臨床特點(diǎn)：CHD組的男性、吸煙比率均高于對(duì)照組，差

5、異有顯著性(P<0.01)，CHD組年齡、收縮壓水平亦均高于對(duì)照組，HDL-C低于對(duì)照組，差異有顯著性(P<0.05)。體重指數(shù)、高血壓史、糖尿病史、冠心病家族史、TC和LDL-C、TG、血糖和舒張壓水平兩組比較差異無顯著性(P>0.05)。 2.2354T/A和16699A/G在中國(guó)漢族人群中的少見等位基因頻率分別為28.5％，2.5％。2354T/A的3種基因型TT、TA、AA的頻率分別為54.4％，34.2％，11.4％，

6、16699的3種基因型GG、GA、AA的頻率分別為96.2％，2.5％，1.3％。連鎖不平衡分析顯示2354T/A，16699G/A間不存在連鎖不平衡，D'為0.798，r2為0.037。兩位點(diǎn)不處于一個(gè)緊密連鎖的block中，是相互獨(dú)立的多態(tài)性位點(diǎn)。 3.對(duì)2個(gè)SNP位點(diǎn)在病例組與對(duì)照組間出現(xiàn)頻率進(jìn)行單變量分析，2354T/A和16699A/G多態(tài)的基因型頻率兩組間差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。應(yīng)用Logistic回歸模型

7、將混雜因素矯正后進(jìn)行分析單個(gè)多態(tài)位點(diǎn)與疾病的關(guān)系時(shí)，以上2個(gè)多態(tài)未顯示與冠心病的相關(guān)性。 4.將以上多態(tài)全部納入構(gòu)建單體型，有兩種單體型頻率較高分別為：AG28.6％、TG68.9％，單體型分析顯示，兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。 5.根據(jù)冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)分組，進(jìn)行多態(tài)位點(diǎn)和病變程度的關(guān)聯(lián)分析，仍應(yīng)用Logistic回歸模型矯正兩組間的混雜因素，結(jié)果顯示各多態(tài)位點(diǎn)頻率在各組間無顯著差異(P>0.05)。將冠

8、心病組根據(jù)有無心肌梗死進(jìn)一步分為：心肌梗死組；非心肌梗死組。進(jìn)行多態(tài)位點(diǎn)和疾病的關(guān)聯(lián)分析。結(jié)果顯示16699A/G可能是心肌梗死的保護(hù)性因素。仍應(yīng)用Logistic回歸模型矯正兩組間的混雜因素，結(jié)果顯示各多態(tài)位點(diǎn)頻率在心肌梗死組與非心肌梗死組間無顯著差異(P>0.05)。2354T/A和16699A/G基因多態(tài)性和冠狀動(dòng)脈病變狹窄程度亦無明顯相關(guān)性。 結(jié)論：中國(guó)天津漢族人群中ALOX5AP基因中2354T/A、16699G/A多