酮康唑-乳酸-羥基乙酸共聚物緩釋材料的制備和性能研究.pdf

1、乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)是已被美國FDA批準的可用于人體的生物可降解材料，在體內的最終降解產(chǎn)物是水和二氧化碳，無毒且具有極佳的生物相容性，可以制成微球、纖維、支架等各種形狀的產(chǎn)品，被廣泛應用于醫(yī)用工程材料、制藥和現(xiàn)代化工業(yè)領域。酮康唑(KCZ)是目前臨床應用較為廣泛的咪唑類抗真菌藥物，可用于治療皮膚科、婦產(chǎn)科、眼科、耳科等多種疾病，但是長期應用會產(chǎn)生惡心、嘔吐、瘙癢、腹痛及嗜睡等副作用，甚至造成肝臟損壞，這在一定程度上限制了它的

2、應用。
　　以降低藥物副作用為切入點研究生物材料緩釋技術，本文將酮康唑負載于PLGA可降解載體上，采用兩種不同的方法制備了毫米和微米級的載藥微球，用靜電紡絲法制成了載藥超細纖維膜。討論了制備工藝中的影響因素，用光學顯微鏡、掃描電鏡、X射線衍射儀、紅外光譜儀、高效液相色譜儀等儀器對微球和纖維進行分析表征，建立了體內外酮康唑含量的測定方法，測定了微球及纖維的體外釋放度，并以小鼠為動物模型研究了KCZ/PLGA微球的體內藥物釋放規(guī)律。主

3、要研究內容和結果如下:
　　1.KCZ/PLGA緩釋微球中酮康唑含量測定方法的建立。通過方法學考察，建立了用高效液相色譜儀(HPLC)測定酮康唑緩釋微球的載藥量和包封率的方法，選擇pH=4.5和pH=7.4磷酸鹽緩沖溶液為釋放介質，建立了動態(tài)膜透析法測定酮康唑緩釋微球體外釋放度的方法。結果表明，HPLC法分離效率高、速度快，流動相可選擇范圍寬、靈敏度高，適用于酮康唑緩釋微球中酮康唑含量的測定，為緩釋微球配方篩選、工藝優(yōu)化和性質表征

4、奠定了基礎。
　　2.用微流控裝置制備了粒徑均一的KCZ/PLGA緩釋微球，對微球進行了表征和體外釋放度的測定。結果表明，微球的形貌受分散相及流動相溶液濃度、載藥量、微球粒徑的影響;微球的粒徑受分散相及流動相溶液的流速影響大，受載藥量的影響小。通過用紅外光譜(FT-IR)、熱重分析(TGA)和X射線衍射分析(XRD)等方法對微球進行分析測試，證明PLGA與酮康唑之間沒有發(fā)生化學反應，只是產(chǎn)生預期的物理性包埋，載藥微球在120℃以下

5、具有良好的熱穩(wěn)定性，酮康唑的存在使載藥微球中PLGA的熱分解溫度變低了，PLGA與酮康唑分子間的相互作用降低了載藥微球中酮康唑的結晶度。載藥微球的體外釋藥結果表明相同粒徑的微球隨載藥量的增大，藥物的釋放量也增大;相同載藥量的微球隨粒徑的增大，藥物的釋放量減小。
　　3.利用乳化溶劑揮發(fā)法（O/W），選擇不同的乳化攪拌速度，制備出相應粒徑的KCZ/PLGA緩釋微球，研究了緩釋微球的粒徑和包封率及其影響因素，考察了微球粒徑、PLGA的

6、性質、釋放液pH值等對微球藥物體外釋放的影響。結果表明，采用乳化溶劑揮發(fā)法制備KCZ/PLGA緩釋微球，制備工藝簡便易行，包封率和載藥量較高。微球粒徑越小、PLGA分子量越低、GA含量越高、釋放液pH值越小酮康唑的釋放速度越快。微球前期釋放較快，后期穩(wěn)定，藥物緩慢釋放時間可達3周以上。
　　4.利用靜電紡絲的方法制備KCZ/PLGA超細纖維，對纖維進行了表征和體外釋放度的測定。用掃描電鏡(SEM)觀察纖維的形貌，確定了靜電紡PLG

7、A超細纖維的最佳工藝參數(shù):PLGA紡絲液濃度為15wt％，紡絲電壓為16kV，極距為15cm。對纖維進行SEM、FT-IR、TGA和XRD分析測試，結果表明制備的KCZ/PLGA復合纖維表面光滑，酮康唑能夠均勻地分散在PLGA紡絲液中而不發(fā)生凝聚。酮康唑是以分子狀態(tài)分散在PLGA纖維中的，其分散過程是物理過程，并沒有與PLGA紡絲液發(fā)生化學反應，因此在KCZ/PLGA復合纖維膜中酮康唑的性能不會發(fā)生改變。酮康唑的加入改變了PLGA纖維的

8、熱性能，在溫度300℃以下加快了PLGA纖維的熱降解速度，在300～400℃之間卻使PLGA熱降解速度減慢。對纖維的體外釋藥研究表明，載藥量越大、PLGA中GA含量越高、釋放液pH值越小酮康唑的釋放速度越快。纖維前期釋放較快，后期穩(wěn)定，藥物緩慢釋放時間可達3周以上。
　　5.建立了檢測血漿中酮康唑濃度的HPLC法，以小鼠為模型，研究了KCZ/PLGA緩釋微球在動物體內的降解及藥物釋放情況。結果顯示酮康唑的絕對回收率大于87.21％