噻吩諾啡的藥代動力學(xué)研究.pdf

1、目的： 噻吩諾啡是由毒物藥物研究所自行合成的阿片受體部分激動劑，大量的藥理研究結(jié)果表明，該化合物具有對嗎啡受體的激動一拮抗雙重效應(yīng)，且抗嗎啡依賴作用強(qiáng)，有效劑量小，藥效作用時間長，具有良好的戒毒應(yīng)用前景。噻吩諾啡體內(nèi)代謝復(fù)雜、活性產(chǎn)物多。為從噻吩諾啡和活性代謝產(chǎn)物葡萄糖醛酸結(jié)合物藥代動力學(xué)角度闡述藥物在動物體內(nèi)的藥效作用特點、為設(shè)計和優(yōu)化臨床研究方案提供依據(jù)。 方法： 本文研究應(yīng)用了液一液萃取和固相提取、薄板層析

2、分離處理糞、尿及膽汁中噻吩諾啡的代謝產(chǎn)物，應(yīng)用LC-MS/MS檢測鑒定，并對代謝產(chǎn)物進(jìn)行活性評價。利用LC-MS/MS檢測了噻吩諾啡和代謝產(chǎn)物在動物體內(nèi)的血藥濃度，計算藥代參數(shù)。采用同位素示蹤技術(shù)，研究藥物在動物體內(nèi)的分布和排泄過程。 結(jié)果： 1 噻吩諾啡體內(nèi)轉(zhuǎn)化和產(chǎn)物結(jié)構(gòu)鑒定。噻吩諾啡在大鼠體內(nèi)首先發(fā)生I相代謝，主要是發(fā)生氧化和N一脫烷基反應(yīng)。原型及產(chǎn)物經(jīng)Ⅱ相代謝產(chǎn)生葡萄糖醛酸結(jié)合物，主要經(jīng)膽汁和糞便排出體外。

3、 2 代謝產(chǎn)物活性評價。根據(jù)噻吩諾啡體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化研究和代謝產(chǎn)物結(jié)構(gòu)鑒定結(jié)果，化學(xué)合成了代謝產(chǎn)物標(biāo)準(zhǔn)品，同時觀察并比較了代謝產(chǎn)物的藥理活性，與原型藥物相比，噻吩胺鎮(zhèn)痛活性最強(qiáng)，S-氧化產(chǎn)物與藥物原型相近，葡萄糖醛酸結(jié)合物和N-氧化產(chǎn)物比原型藥物弱。由于噻吩諾啡在體內(nèi)為多途徑代謝，且某些代謝產(chǎn)物具有較高的藥理活性，首先采用LC-MS/MS技術(shù)監(jiān)測大鼠口服噻吩諾啡后體內(nèi)的主要代謝產(chǎn)物，以確認(rèn)藥代動力學(xué)研究中的體內(nèi)目標(biāo)成份。大鼠口服給藥后的血漿

4、中，除原型藥物外，代謝產(chǎn)物以葡萄糖醛酸結(jié)合物含量最高，噻吩胺含量最低，血漿樣品中均未檢測到S-氧化產(chǎn)物和N-氧化產(chǎn)物。大鼠腦組織中僅檢測到原型藥物和噻吩胺。 3 藥代動力學(xué)研究。建立了靈敏、專一的LC-MS/MS內(nèi)標(biāo)定量分析方法，可同時定量測定兩種極性差別大的化合物，經(jīng)方法學(xué)評價，各項指標(biāo)和參數(shù)均滿足藥代動力學(xué)研究的指標(biāo)和要求。 大鼠單次口服噻吩諾啡1、3、9mg/kg后，噻吩諾啡為一級吸收二房室模型，C<,max>分別

5、為2.2、7.37、14.21μg/L，AUC分別為11.95、43.99、105.24μg/L·h，T<,max>為2.2～3.0h，t<,1/2>為4.9～7.7h，MRT約為7h，C<,max>和AUC分別與給藥劑量呈線性關(guān)系?？诜o藥噻吩諾啡后代謝產(chǎn)物(噻吩諾啡葡萄糖醛酸結(jié)合物)的C<,max>分別為35.13、69.83、284.63μg/L，AUC分別為142.17、257.26、1100.69μg/L·h，T<,max>為

6、0．6～1．3h，t<,1/2>為4.4～7.2h，MRT約為4.7～5.5h，C<,max>和AUC分別與給藥劑量呈線性關(guān)系。原型藥物與代謝產(chǎn)物葡萄糖醛酸結(jié)合物相比，產(chǎn)物的T<,max>明顯小于原型藥物，C<,max>明顯大于原型藥物，且具有顯著性差異，表明葡萄糖醛酸結(jié)合物形成速率快、轉(zhuǎn)化量多。原型藥物的MRT顯著大于產(chǎn)物，可能是藥物在肝臟中形成的葡萄糖醛酸結(jié)合物分泌到腸中后，在葡萄糖醛酸苷酶作用下水解成藥物原型后重新被吸收。大鼠口服

7、噻吩諾啡絕對生物利用度為9.66％，顯示大鼠口服吸收較差，生物利用度較低。比格犬單次口服噻吩諾啡0.2、0．6、1.8mg/kg后，噻吩諾啡在比格犬體內(nèi)為一級吸收二房室模型，C<,max>分別為1.42、2.08、4.82 μg/L，AUC分別為8.60、 13.24和26.10μg/L·h，T<,max>約為0.55～0.65 h，t<,1/2>為10～13 h，MRT約為10～12 h，C<,max>、AUC分別與給藥劑量呈線性關(guān)系

8、?？诜o藥噻吩諾啡后代謝產(chǎn)物(噻吩諾啡葡萄糖醛酸結(jié)合物)的C<,max>分別為1.78、5.03、7.09 μg/L，AUC分別為9.37、22.34、41.40μg/L·h，T<,max>為0.47～1.1 h，t<,1/2>為18～40h，MRT在11～17h，C<,max>AUC分別與給藥劑量呈線性關(guān)系。單次與連續(xù)多次口服給藥相比，噻吩諾啡原型和葡萄糖醛酸結(jié)合物的藥代參數(shù)均無顯著性差異，比格犬多次給藥后體內(nèi)無蓄積現(xiàn)象。比格犬口服0

9、.2mg/kg噻吩諾啡生物利用度12.65％。 采用同位素示蹤技術(shù)，研究藥物在動物體內(nèi)的分布和排泄過程。小鼠口服噻吩諾啡3mg/kg劑量后0.5h，各主要臟器中均可檢測到放射性同位素，除腦組織外，其它組織均在給藥后1h達(dá)峰值濃度，其中以空腸最高，肝次之，給藥后24 h腦組織達(dá)峰值濃度。體內(nèi)各組織中藥物的消除速度很慢，給藥后第8天各組織中仍可檢測到少量的放射性同位素。大鼠口服噻吩諾啡3mg/kg后，主要經(jīng)糞便排泄，經(jīng)腎由尿排泄較少

10、，給藥后第1、2、3天的累計總排泄率分別占給藥總量的31.75％、63.81％和82.67％，至給藥后第14天累計總排泄率占給藥總量的92％，其中12％經(jīng)尿排泄，80％經(jīng)糞便排泄。膽汁排泄到第3天累計排泄量約為30％。 噻吩諾啡在大鼠和人血漿中的蛋白結(jié)合率約為95％，血漿中藥物濃度在10-800ng/ml范圍內(nèi)無濃度依賴性，藥物在大鼠和人血漿中的蛋白結(jié)合率無種屬差異。 4采用高速整體放射自顯影方法，觀察放射性藥物在動物體

11、內(nèi)的分布。小鼠給予氚標(biāo)噻吩諾啡30分鐘后，各組織均有少量的藥物；給藥后1小時各組織放射性最強(qiáng)，以胃腸道最多；給藥后4天各組織放射性減弱，在神經(jīng)系統(tǒng)和消化道等外圍組織仍有藥物分布，噻吩諾啡可能與這些組織中受體緊密結(jié)合，解離速率較慢。 結(jié)論： 1完成了一類新藥噻吩諾啡在動物體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化和結(jié)構(gòu)鑒定研究，并初步探討了代謝產(chǎn)物活性和藥代性質(zhì)。 2優(yōu)化了從樣品中同時提取噻吩諾啡和葡萄糖醛酸結(jié)合物的方法。 3建立了同時